细胞疗法，癌症患者触不可及的新希望

作者：杨超月

原创悉达多·穆克吉神经现实

细胞疗法，癌症患者触不可及的新希望

CAR-T为治疗癌症带来了新的希望，但我们什么时候才能负担的起呢？
SIDDHARTHA MUKHERJEE
MEDICINE 医学
第一位患者是同卵双胞胎这件事至关重要。南茜·劳里（Nancy Lowry）和芭芭拉·劳里（Barbara Lowry）是一对六岁的同卵双胞胎，她们有着一样的黑眼睛、黑头发和齐眉刘海。1960年的春天，南茜生病了。她的血细胞计数开始下降，儿科医生注意到她有贫血的症状。病理活检显示南茜患上了一种叫做再生障碍性贫血（aplastic anemia）的骨髓衰竭性疾病。
骨髓通过造血定期补充并更新体内血细胞，而南茜的骨髓则在逐步停止工作。我们并不清楚这一疾病的起源，只知道它的典型表现是白色脂肪颗粒会渐渐填满原本应该形成新生血细胞的间隙。难以理解的是，芭芭拉却非常健康。
劳瑞一家住在西雅图附近的塔科马市，这里阴雨连绵树木成荫。南茜在华盛顿大学医院进行了初步诊治，可是医生对于下一步治疗毫无头绪。他们向纽约库珀斯敦医院一位叫做唐纳尔·托马斯（E. Donnall Thomas）的医生科学家寻求帮助。
在20世纪50年代，托马斯曾对一位白血病患者尝试过一种新型治疗方式，他从那位患者的健康同卵双胞胎体内抽出骨髓，再把骨髓回输到患者体内。有短暂的证据表明供体骨髓细胞已经“植入”到了患者的骨髓里，但是患者的病情很快复发。后来托马斯曾试图先在犬类的身上寻找更好的移植方案，但却收效甚微。现在，西雅图的医生们劝说他回到人类的领域再尝试一次。南茜的骨髓虽然正在逐渐衰竭，但是里面没有恶性细胞。那么，芭芭拉的造血干细胞有可能被南茜“接受”吗？
托马斯飞到了西雅图。1960年8月12日，芭芭拉接受了麻醉，医生用粗针头的针管，在她的髋部和双腿部位穿刺五十多次，抽出了猩红色的浓稠骨髓。用生理盐水把这些骨髓稀释后，随即滴注到南茜的血管里。医生们耐心等待着变化。骨髓细胞自动归巢来到南茜的骨骼中，并逐渐开始正常造血。出院时，南茜的骨髓已经基本重建完毕。她变成了一个活生生的嵌合体：某种意义上，她身上流淌的血曾属于她的双胞胎妹妹。
1963年，托马斯搬到了西雅图。刚开始时，他在西雅图公共卫生局医院成立了实验室，十几年后转去了新成立不久，被当地医生叫做“哈奇”的弗雷德哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）工作，他决定把骨髓移植应用到其他疾病，特别是用于治疗白血病。南茜·劳瑞和芭芭拉·劳瑞是同卵双胞胎，其中一个人患有良性血液疾病，另外一个人的细胞则治愈了这一疾病，整件事的概率是极其微小的。如果是恶性血液疾病，例如白血病，情况又会怎么样？如果供者不是同卵双胞胎，又会发生什么？我们的免疫系统本身就会倾向于排斥来自其他生物体的物质，移植技术也因此一直发展受阻；同卵双胞胎却有着完全相合的组织，只有他们能绕过这个免疫难关。
托马斯想出了一个可行的方法。首先，需要根除恶性血液细胞。超大剂量的化疗和放疗可以彻底摧毁骨髓，肿瘤细胞和正常细胞会一同被清除掉。这种治疗方式通常来说是致命的，但是供者骨髓就可以趁机替换掉原本的病变骨髓，从而产生健康的新生细胞。

细胞疗法，癌症患者触不可及的新希望

— allinonemovie(pixabay)
要想完成“异基因”移植——骨髓来自非同卵双胞胎的其他供者，还有第二个问题需要解决。为了维持有机体的主权，我们身上的古老系统会在移植后产生免疫反应。生活在海床上的海绵用原始的免疫系统来排斥其他海绵细胞，以防它们寄生在自己体内。防御做得好，邻居处得牢：在大自然里，两个生物可以融合成嵌合体这件事是自古就有的威胁，而非新时代的幻想。
器官移植领域的其他先锋者们已经发现，如果供者和受者可以达到一定程度的匹配，那么排斥反应的强度会大大减低。现在，人们也可以用检测来预估供受者之间相容性，可以因此而提高异基因骨髓成功植入的概率。人们还研发出多个免疫抑制药物，用来进一步减弱受者的免疫抵抗。
托马斯参与了这些研究，并把它们称作“早期临床成果”，后来他也因此获得诺贝尔奖。但对于西雅图那些照顾患者的护士和技术人员来说，这简直是段折磨人的经历，更别说那些患者们了。弗莱德·阿佩尔鲍姆（Fred Appelbaum）曾经是托马斯的学生，他告诉我，“早期有一百多位白血病患者接受了移植手术，其中八十三位患者在手术后的前几个月就死亡了”。骨髓可能植入失败，患者会死于红细胞严重缺乏导致的贫血，或者是白细胞太少而引起的感染；就算骨髓成功植入，癌症也可能卷土重来。弗莱德补充道，“移植手术失败率如此之高，究竟是怎样的人才能坚持下去，做第一百零一次手术？”
就像是《圣经》中瘟疫发展的模式，当来自供者的骨髓在患者体内产生的白细胞，开始对患者发起猛烈攻击时，最后的难关终于来到，这一现象被称作移植物抗宿主病，它有时是过境台风般的急性疾病，有时又是延续很久的慢性疾病；不管哪种形式，它都完全颠倒了免疫的逻辑。当外来物被植入到身体里，通常来说是担心患者会排斥它。而在骨髓移植中，却是骨髓反过来排斥患者。来自供者的免疫细胞就像一群被迫登上了陌生船只的反抗军，它们会把身处的这具躯体当作异物。事实上，所有的重要器官系统都可以被它们攻击。有些情况下，移植物抗宿主病会导致死亡；其他时候，需要由医生们来想办法用药物进行控制。
20世纪70年代晚期，阿佩尔鲍姆和同事对接受了异基因移植的白血病患者进行分析，却得到了一个出乎意料的结果：那些出现了慢性移植物抗宿主病的患者，同时也是复发率最低的患者。移植而来的免疫细胞能对宿主体内残留的癌症细胞进行有效攻击。托马斯对劳瑞的治疗更接近于实体器官移植【1954年在波士顿，约瑟夫·穆雷（Joseph Murray）在一对双胞胎间首次成功实施了肾脏移植】。而哈奇的医生们所观察到的现象显示，骨髓移植是一种非常不同的疾病治疗手段。
药物是什么？
从一开始，这些研究结果就吸引了整个细胞治疗领域的注意力。它们展示出人类免疫系统——尤其是其中一类叫做T细胞的白细胞，它是“适应性免疫”的主力军——可以识别并攻击癌症细胞。这也引出了其他问题：可以通过培训T细胞，让它们只排斥肿瘤细胞，而不攻击宿主吗？可以在此基础之上研发出全新的药物吗？
现在，一个更庞大的问题出现了：药物是什么？有人可能会回答，一种治疗性的物品。但是，它必须要像阿司匹林或者青霉素一样，以药物分子纯化合物的形式存在吗？可以是类似咳嗽糖浆的有效成分混合物吗？对于某种物质一定具有治疗作用这一观点，毒理学家可能会不同意：同一种物质，在加入一定剂量的水可以是解药，而加入其他剂量的水却能变成毒药。许多化疗药物即使在正确的治疗剂量下，仍然是有毒性的。公元二世纪时的希腊罗马医生盖仑（Galen）曾说，所有人类疾病的病理都可以看作是体液——黑胆质、黄胆质、血液质和粘液质——的不平衡。那么，如果从人体提取出这些体液，可以把它们当作药物吗？
二十世纪的大半程，药物的定义很简单，因为当时药物本身并不复杂：它们基本上是在工厂里合成的小分子物质，或者从植物中提取、纯化、包装成为药丸。后来药典逐渐变厚，从胰岛素到单克隆抗体，有越来越多的复杂大分子蛋白被涵括进来。但是，来自生命体的活性物质能看作是药物吗？
托马斯一直把骨髓移植看作类似于其他器官移植的手术或治疗方式，决不会把它描述成一种药物。然而，托马斯在他自己未曾料想过的情况下，已经为一种全新的治疗——“活的”药物，一个结合了药物和手术的嵌合体——奠定了基础，这一疗法不仅挑战了药物的定义和边界，还向药物申请专利、制药和药品定价这些基础规则提出了疑问。
1971年，唐·托马斯在西雅图开始进行首例异基因移植，同年在湾区，一个已满十八岁叫做卡尔·朱恩的高四学生收到了征兵的抽签结果。他抽中了50这个数字；参军基本上板上钉钉了。所以朱恩拒绝了加州理工学院和斯坦福的录取通知，像他常说的那样，选择了“海军军官学校而不是越南水稻田”。朱恩体型瘦高，拥有一副跳远运动员的体型，当他回忆起军校岁月，会有运动员必须坐在边线上等待的遗憾。军校毕业后，海军支付了他在休斯顿贝勒医学院的全部学费，80年代早期他去了哈钦森研究中心，在托马斯研究团队接受了三年的肿瘤专科培训，专门学习骨髓移植。朱恩当时所在的团队热情高涨，成员里包括一位高个子的德裔划船狂热爱好者雷纳·施托布（Rainer Storb），专门研究组织分型和移植疗法；还有一位体格小巧的西伯利亚裔足球爱好者亚历克斯·费菲尔（Alex Fefer），他的研究发现了小鼠的免疫系统可以对肿瘤进行攻击；以及托马斯的妻子——多蒂，她负责实验室和临床上的日常事务，大家都叫她“骨髓移植之母”。
朱恩对T细胞转化的早期实验十分着迷，但他在接下来十年中，在贝塞斯达的海军医学研究所的主要研究对象是像疟疾这样的感染性疾病，随后重心又转向了艾滋病。直到1999年，他才把实验室搬去了宾夕法尼亚大学。在这期间，悲伤的阴影一直笼罩着他的家庭：1995年，他的妻子辛迪被诊断为卵巢癌，她六年后因病去世。这么多年来，特别是辛迪生病之后，朱恩一直试图为治疗癌症找出一个新模式，在这一模式里不是由药物主导疾病治疗，而是具有活性的免疫细胞。
成熟T细胞的表面通常有很多被称作T细胞受体的蛋白质，正是因为这些受体，T细胞能识别出靶细胞表面的抗原结合位点，例如被病毒感染的人体细胞。T细胞受体有很高的特异性：只有当一个细胞表面的蛋白碎片出现在正确的位置，其他特定蛋白把这一信息“呈递”给T细胞之后，受体才能被激活——就像是只有画框摆放正确，T细胞才能看出来这是幅画。
T细胞受体跟抗体不同，抗体是一种Y形蛋白质，它有众多靶点，包括血液中自由漂浮的病毒和蛋白质，抗体与这些靶点以类似魔术贴的方式紧密结合起来，而T细胞受体和靶点之间结合要松散许多。因此，T细胞能在可疑细胞表面巡视一圈，对其他免疫细胞发出警报，然后再去巡视下一个可疑细胞。它就像安检关卡的缉毒犬，从一个箱子嗅探到下一个箱子，一旦有可疑状况立马吠叫寻求增援。
免疫学家在这数十年里一直推论，T细胞监控系统或许能够检出并杀死肿瘤细胞。但是，与被感染的细胞不一样，肿瘤细胞与正常细胞的基因型几乎相同，蛋白质种类也十分相近，也就是说，即便是T细胞也很难从一群细胞中检测出肿瘤细胞的存在。如果想要T细胞对肿瘤出现特异性反应，该肿瘤细胞的基因得恰好出现突变或有错误调控，由该基因编码的异常蛋白恰好以正确的方式裂解形成碎片，这些蛋白碎片又恰好被传递到细胞系统里以便T细胞检测，以及那里恰好有一个T细胞正等着把这一碎片识别成异物：这简直是“恰好”的墓园。
朱恩知道哈奇有两位研究者已经开始这个方向的研究工作，他们是斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）和菲利普·格林伯格（Philip Greenberg），前者像一个戴着黑框眼镜、衬衫兜里永远夹着根自动铅笔的动漫形象，后者则顶着一头从六十年代开始留起来的浓密头发，他们找出能够识别巨细胞病毒（威胁免疫缺陷患者的主要病原体之一）的T细胞，把它们放在烧瓶里培养，然后再把这群数量众多的细胞输注到接受骨髓移植的患者体内。在休斯顿，马尔科姆·布伦纳（Malcolm Brenner）、克里亚娜·鲁尼（Cliona Rooney）和海伦·赫斯洛普（Helen Heslop）也在做类似的事，不过他们研究的是EB病毒感染相关性肿瘤的特异性T细胞。贝塞斯达国家癌症研究所一位叫做斯蒂文・罗森伯格（Steven Rosenberg）的外科肿瘤医生则在尝试其他治疗思路：从类似黑色素瘤这样的恶性肿瘤里提取出初始T细胞，他认为这种浸润了肿瘤的免疫细胞一定具有识别和攻击肿瘤的能力。罗森伯格和他的团队开始培养这些肿瘤浸润性淋巴细胞，对它们进行数量级的扩增，再把细胞回输到患者体内。
试验得到了一些令人欣喜的结果：55%的黑色素瘤患者输注了罗森伯格扩增的T细胞之后，可以看到肿瘤缩小，24%的患者获得了完全缓解，并且之后也一直维持缓解状态。但是这些结果看起来也像是误打误撞。从患者肿瘤里提取的T细胞或许是训练有素的肿瘤反抗军，但它们也可能只是在犯罪现场一旁逗留的冷漠目击者。它们或许已经无力反击或者习惯于“忍受”肿瘤。
那么，有可能通过编辑T细胞，提高它们对肿瘤入侵者的敏感性吗？在20世纪80年代晚期和90年代早期，年轻时曾是一名养蜂人的以色列免疫学家泽力格·艾希哈（Zelig Eshhar），开始创造一种有双重作用的特殊杂交T细胞。和正常T细胞的表面受体不同，这种特殊T细胞表面装载了一个分子嵌合体——这种蛋白质拥有着抗体和肿瘤细胞之间类似于魔术贴的粘合力，同时也有受体蛋白激活细胞、诱发免疫反应的能力。他把这种基因编辑后的蛋白质称为T小体，希望能把T细胞受体的探测能力和抗体的破坏作用结合起来：等于为缉毒犬装上了獠牙。然而，虽然艾希哈的细胞能探测到靶点，但它们却无法长期维持对肿瘤的控制。