转化细胞生物学：研究生涯开启技术悟性

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

[题记]转化细胞生物学家们所从事研究的问题对治疗人类疾病有一种直接的影响。但是为了建立一种成功的科学生涯，年轻的细胞生物学家们还必须做到对各种研究技术熟练掌握，比如尖端成像、数据挖掘和生物物理学，以便推动他们的研究工作前进。这些细胞生物学家必须拥抱和掌握一些通常在其它系科才看得到的技能，比如编程、运用重载的大数据进行统计学分析，乃至自己动手制作与机器商店相似的仪器。将实验室发现转变成潜在新治疗学的基础和根据，还需要培养强有力的（学术）交流能力，还需要强烈的意愿参与科学团队内的合作，或许还要跨越学术－产业之间的鸿沟。

贝恩德·博登米勒（Bernd Bodenmiller）从来没有现在这样对现有技术的状态感到满意。作为一名系统生物学界创始实验室之一的一名研究生，他着迷于新的蛋白质组学工具、对于测量某种细胞类型的所有蛋白质非常给力。但是，结果发现，这些测量值都显示出是数百万细胞的平均值，这令他非常沮丧。

后来，他作为一名博士后，加入了斯坦福大学的加里·诺兰（Garry Nolan）实验室，很大程度是因为它是第一个研制出一种新仪器的实验室，这种仪器称为“质量细胞仪”、又名CyTOF，它融合了飞行时间质谱仪和溶液中细胞的单细胞分析两项技术。但是，他很快就意识到，若要回答他为之焦灼的问题，他需要能够分析天然组织内细胞的技术，这个问题是：是什么影响静息的癌细胞使之激活（恶变）并扩散到机体的其它部位。

博登米勒的未知欲和漫游癖驱使他发现和改善技术来分析细胞信号转导情形，这导致他研发了一种激光辅助质量细胞仪，它可以分析一块组织切片内单个细胞内发现的多达50种不同的蛋白质信号。这也使他成功地成为苏黎世大学的定量生物学助理教授，并为他在激烈的竞争中获得了高额的课题经费。

现在，博登米勒有了自己的团队：苏黎世大学分子生命科学研究所，他鼓励他所内的年轻科学家们跟随他的成功脚步，在细胞生物学的前沿建立自己的学术之路，目标是：在生物学与发展新方法之间的交叉学科领域寻求建树。

“研发一种新的方法，然后应用这种锋利无比的技术来剖析生物学问题将带来生物学新观点、这样带来的重要发现几乎没有什么竞争，”他强调说。只关注技术、或者只关注生物学，都不会推动其一前进，也不会具备科研突破的动力或潜能，他解释道。

成功的科学家往往工作在细胞生物学和人体健康的交叉领域，他们成功的秘诀有其共同点。但也有细微的不同之处。他们中许多人既能研发也能应用新的工具来建立日益复杂的细胞新知，尤其是疾病期间的信号转导网络。其他一些科学家正在对大规模数据集进行筛选来发现新方法以靶向疾病。还有一些科学家正在使用尖端的成像技术和计算方法来发现控制细胞行为的精细模式。

年轻的研究人员如果想把从事转化细胞生物学作为自己的职业，不论是从事学术研究还是进入产业界，都必须适应和掌握数据分析、编程和计算生物学。他们还必须容易合作、善于合作并在团队中做出不错的工作，这种团队经常包括物理学家、生物信息学家和软件工程师。

解决问题的首席科学家

几位细胞生物学首席科学家（PIs）已经如同博登米勒一样做出了他们的研究工作，推动了技术研发，来帮助他们解答他们自己研究中的难题。作为怀特海德研究所的一位博士后研究员，安妮·卡朋特（Anne Carpenter）发现她实验室的成像软件不能完成她需要解决的任务――针对应答于全基因组RNA干扰（RNAi）筛选的数以千计细胞，鉴定细胞大小和生长情况的表型变化。于是，她卷起袖子，自学编程，还从邻近的麻省理工学院找到了一位愿意施以援手的计算机科学研究生帮忙。

他们合作的最后成果是一套名叫“细胞剖面仪（CellProfiler）”的软件，用来进行高通量成像筛选，并对眼睛在显微镜内观察到的现象进行定量化。这套软件使研究人员能够筛选数十万种药物化合物或遗传学扰动，所发现的状况给研究人员提供了复杂的细胞读出结果，这是他们想要见到的，比如细胞外形的改变、细胞器数量或细胞骨架的结构。

“我们的合作者中许多人正在试图制作离休系统，期待更好地反映真实生物学的故事，”探索真实生物学经常要求使用更复杂的细胞培养系统，卡朋特说，她目前正领导着一个计算生物学小组的工作，位于麻省坎布里奇市的哈佛大学和麻省理工学院合办的布罗德研究所。通过机器学习，一位生物学家训练软件来识别精细的细胞差异。