基因突变新模式？这项研究正在挑战达尔文

作者：杨超月

基因突变新模式？这项研究正在挑战达尔文

1944年，哥伦比亚大学的遗传学博士生伊夫琳·威特金做实验时出现了一个偶然的失误。她在纽约冷泉港实验室做的第一个实验中，不小心用致死量的紫外线照射了数百万个大肠杆菌（E. coli）。当她第二天回去检查样品的时候，那些大肠杆菌都死了——除了其中一个样品中的四个细胞，它们存活了下来，并且能够继续生长。这些细胞奇迹般地耐受了紫外线的照射。威特金猜测，这个培养基里的细胞恰好出现了能让它们生存下来的突变，似乎是个非常幸运的巧合——巧合到她开始怀疑这究竟是不是个巧合。

在接下来的二十年间，威特金一直致力于研究这些突变为什么会出现以及是怎么出现的。她发现了一种被称为SOS反应的机制，这是一种细菌基因组被破坏时采用的DNA修复机制，在这个过程中几十个基因变得活跃、突变率上升。一般来说，这些额外的突变多数对生物体是有害的，但它们使适应环境成为了可能，比如发展出的紫外线和抗生素抗性基因。

从那时起，困扰进化生物学家的问题就是，这种现象是自然的安排吗？这种突变增加仅仅是基因自我修复过程中的一个附带的结果；还是，像一些研究者声称的那样，突变率增加本身就是一种进化出的适应性，有助于细菌在压力环境中更快地进化出有利的特征？

这个问题极具挑战性，科学家不仅需要有力地证明恶劣环境能引起非随机突变，还需要一种分子生物学上合理的解释，一种让这种“幸运突变”变得更频繁的机制。几十年来，科学家们在细菌和更复杂的生物体中做了很多研究，不断寻找着问题的答案。

最新的答案来自一项对酵母的研究，这项研究六月份发表在PLOS Biology上，这可能也是目前的最佳答案。剑桥大学巴布拉汉姆研究所（Babraham Institute）分子生物学和遗传学家乔纳森·豪斯利（Jonathan Houseley）领导的研究小组提出了一种突变机制，这种机制能在酵母基因组里与适应性有关的区域引发更多的突变。

“这是一种全新的机制，它表明环境可以对基因组产生影响，从而能够根据需要产生适应性突变。目前为止，这是我们看到的指向性最明确的突变机制之一。”贝勒医学院分子和人类基因学教授菲利普·海斯廷（Philip Hastings）说，他并没有参与豪斯利的实验。其他的一些科学家也对这项工作表示赞赏，不过他们当中大部分还是认为这项研究推测的成分比较大、还需要更多数据支持。

1增加基因多样性

“我并没有考虑‘突变是不是一直是随机的？’这类宽泛的问题，而是选择了一个更可行的方法。”豪斯利说。他和他的同事们把注意力放在了一种叫做拷贝数变异（copy number variation）的特殊突变上。DNA经常会包含多个核苷酸序列甚至整个基因的拷贝。例如，人类正常染色体拷贝数是2，有些染色体区域拷贝数变成1或3，该区域就发生了拷贝数变异，位于该区域内的基因表达量也会受到影响。其原因是细胞在细胞分裂之前会进行DNA复制，这时可能会发生一些错误，导致一些基因片段过多地扩增或缺失。在人类个体中，5％至10％的基因组都会出现拷贝数变异——其中一些已知变异与癌症、糖尿病、自闭症和很多遗传疾病相关。豪斯利怀疑，至少在某些情况下，基因拷贝数的这种变化可能是对环境中压力或危险的反应。

2015年，豪斯利和他的同事描述了一种机制：酵母细胞内似乎发生了一种与核糖体（合成蛋白质的细胞部分）有关的拷贝数变异，这使得基因产生了额外的拷贝数。然而，他们并没有证明这种变化是针对细胞环境变化或限制产生的适应性反应。尽管如此，对他们来说，在营养丰富、合成蛋白质的需求可能更高的时候，酵母似乎完成了更多的核糖体基因拷贝。

因此，豪斯利决定检测类似的机制会不会作用在直接被恶劣环境激活的基因中。在2017年的论文中，他们关注了CUP1，一种帮助酵母抵抗环境中铜的毒性作用的基因。他们发现酵母暴露在有铜的环境中时，CUP1的拷贝数多样性增加了。大多数细胞的CUP1基因拷贝数较少了，但大约有10%的酵母获得了更多的拷贝数，而这些细胞对铜的耐受性更好且长势更佳。“少数细胞做了正确的事情，”豪斯利说，“正是因为他们有这样的优势，才能够胜过其他所有细胞。”

但是这种变化本身并没有太大的意义：如果环境中的铜会引起突变，那么CUP1拷贝数多样性的改变可能只是更高突变率带来的一个没有特殊意义的结果。为了排除这种可能性，研究人员巧妙地改造了CUP1基因，让它不对铜，而是对无害的、不会导致突变的糖——半乳糖做出反应。当这些特殊的酵母细胞暴露在半乳糖环境下的时候，基因拷贝数多样性也发生了变化。