《自然》：科学家揭秘免疫细胞被肿瘤「洗脑」机制，简直就是误入传销组织！

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

你说肿瘤到底对免疫细胞做了什么？为什么科学家明明看到大量的免疫细胞进入了肿瘤，可是肿瘤却不受任何影响，依旧高速生长？

在 50 多年前，瑞典肿瘤学家 Ingegerd 和 Karl Hellström 夫妇和他们的同事就发现了这个现象 (1)，之后肿瘤学家把这种现象叫做「Hellström 悖论」(2)。

Ingegerd 和 Karl Hellström 夫妇

近年来，科学家发现携带 PD-L1 的癌细胞可以与携带 PD- 1 的免疫细胞「相逢一笑泯恩仇」；可是用抗体这个「面具」遮住它们的笑脸之后，依旧有 80% 左右的肿瘤可以与免疫细胞和平相处。这仍旧不能很好地解释「Hellström 悖论」。近日，来自纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的 Andrea Schietinger 教授带领研究团队解开了背后的秘密。他们的这一重要研究成果刊登在 5 月中旬的《自然》杂志上 (3)。

原来肿瘤像是一个「邪教组织」，它不仅可以让免疫细胞与它「相逢一笑泯恩仇」，还可以改造杀伤性 T 细胞的「思想」，让它们「放下屠刀」，在肿瘤与人体正常细胞的竞争之间保持中立。

金风玉露一相逢，相逢一笑泯恩仇

肿瘤微环境的对 T 细胞强大影响力确实让人叹服。不过 Schietinger 教授在 2016 年就发现，肿瘤对 T 细胞的「洗脑」是分阶段的 (4)，早期的时候，T 细胞还具有可塑性，到了晚期 T 细胞就成了肿瘤的「死忠粉」，怎么都拉不回来。这一次，她们不仅发现了 T 细胞在不同阶段表现不同的分子层面原因，而且找到了如何区分哪些 T 细胞已经被彻底「洗脑」，以至于无法挽回；哪些 T 细胞受的影响较小，还可以解救。

T 细胞是由胸腺内的淋巴干细胞分化而成，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞。其中的一种就是杀伤性 T 细胞，也叫细胞毒性 T 细胞，它能通过释放γ- 干扰素、肿瘤坏死因子α等「利器」杀死靶细胞，如被病原体感染的细胞和表达有肿瘤特异性抗原的细胞。

但是，科学家们发现在实体瘤内的杀伤性 T 细胞却会变「温顺」，对癌细胞视而不见，任其自由发展！这也是为什么免疫治疗只能在五分之一左右的患者身上有效，而且只针对某些类型的癌症，其余的都没有回应，或者回应不会持续的原因。

那么免疫治疗中有效果的 T 细胞和效果不理想的 T 细胞之间有何差异呢？本文的第一作者 Philip 博士和她的同事们在之前的小鼠实验中，发现 T 细胞在肿瘤发育早期就会出现「温顺」状态，但此时这种状态是可逆的，经过 PD- 1 抑制剂的「调教」，T 细胞还可以「迷途知返」，再次对抗癌症。后来，经过进一步的分化，这种「温顺」状态固定下来，即使把这些出现 T 细胞从肿瘤微环境中移植到正常环境中，经过多轮细胞分裂也无法逆转！

Schietinger 教授

研究人员假设可能是表观遗传印迹从中作梗。然而，具体的表观遗传程序却是未知的。Schietinger 教授猜想，这是细胞内 DNA 的包装方式——由被称作「组蛋白」的蛋白质将 DNA 包裹形成的染色质——发生了变化，这种染色质的不同状态会影响细胞内的某些基因「打开」或「关闭」状态，进而影响细胞的具体功能。其中的「开放」的区域是转录因子和转录元件主要的结合位点。因此，他们采用了 ATAC-seq 技术来分析染色质可接近性图谱，从而揭示染色质结构的变化。

首先，研究人员采用 ATAC-seq 技术，探究了在急性感染过程中，小鼠的 T 细胞染色质的变化。他们发现，与感染当天原始的 T 细胞染色质状态相比，感染后第 5 天及第 7 天时，发挥抗感染效应的 T 细胞染色质状态发生了变化，感染后第 60 天具有记忆功能的 T 细胞染色质状态也发生了变化（思想改造）；但是，效应 T 细胞与记忆 T 细胞的染色质状态却是相似的，即染色质状态只发生了一次改变。

接下来，研究人员又在一种化学物质诱导的肝癌小鼠模型中，观察不同时间点 T 细胞的分化状态。与急性感染不同，T 细胞染色质状态发生了两次改变：一次是在第 5 天和第 7 天的状态 1，一次是在第 14 天及以后 60 天的状态 2（此时肿瘤已完全壮大）。在这两种状态下，T 细胞都没有释放它的杀手锏（已经放下屠刀了）——γ- 干扰素；然而，当给 T 细胞施加 PD- 1 抑制剂时，状态 1 的 T 细胞又恢复了产生γ- 干扰素的功能，而状态 2 的 T 细胞却怎么也拉不回来了。