Nature Nanotech.:纳米颗粒出奇招,撩了抗原杀肿瘤



近年来,免疫治疗已经成为了最有效的癌症治疗方法之一,例如基于抗体的免疫检验点抑制剂(如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂等)已经能够显著提高部分癌症病人的生存期(如黑色素瘤、非小细胞肺癌等)。但是,目前免疫疗法也存在着响应率低、疗效持续时间不长等缺点。临床研究表明将免疫疗法与放疗结合可以提高抗癌疗效,原因在于放疗不仅可以通过射线损伤肿瘤细胞DNA,还可以激活机体免疫系统。不少研究表明放疗具有“远端效应”——对局部肿瘤进行放疗可以促进远端转移灶的消退,这对病人中长期响应很重要。目前认为这种远端效应由免疫系统介导产生:放疗杀死的肿瘤细胞会释放促炎性细胞因子和肿瘤特异性抗原,从而促进免疫细胞吞噬并呈递抗原,诱导肿瘤特异性免疫反应。因此,放疗免疫联合疗法可以对肿瘤进行多重打击,达到“1+1>2”的效果。尽管如此,我们仍然不得不面对肿瘤治疗成功率较低的窘境,那么有没有可能进一步增强这种组合的疗效呢?

近日一篇发表在Nature Nanotechnology 上的文章就提供了一种增强放疗免疫联合疗法功效的新策略,利用简单的纳米颗粒出其不意打出奇招。由于研究表明纳米颗粒可以吸附体液中的蛋白质,同时抗原呈递细胞(APCs)对纳米颗粒的摄取能力远远超过蛋白质,因此北卡罗来纳大学教堂山分校Andrew Z. Wang教授带领的研究团队制备出了可以抓住抗原的纳米颗粒(AC-NPs)以吸附肿瘤来源的特异性抗原(TDPAs)并被APCs吞噬,增强机体抗癌免疫反应,从而成功增强了放疗的远端效应及放疗免疫联合疗法的抗癌疗效。

Nature Nanotech.:纳米颗粒出奇招,撩了抗原杀肿瘤

图1. AC-NPs吸附肿瘤抗原、被APCs吞噬、增强抗肿瘤免疫反应,最终增强放疗远端效应及免疫治疗抗癌疗效。图片来源:Nature Nanotech.


作者利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为内核制备了纳米颗粒(PLGA AC-NPs),通过不同修饰方法得到了表面为氨基(NH2 AC-NPs)、DOTAP(DOTAP AC-NPs)、马来酰亚胺(Mal AC-NPs)、聚乙二醇单甲醚(mPEG-AC-NPs)的纳米颗粒,它们分别可以通过疏水-疏水相互作用、静电相互作用、静电相互作用、硫酯键等抓住肿瘤来源的特异性抗原,而mPEG-AC-NPs与蛋白质的作用相对较弱。当这些AC-NPs与放射致死的B16F10癌细胞裂解液共同孵育时,纳米颗粒的表面电势和粒径都发生了变化,表明纳米颗粒均吸附蛋白。通过定量分析发现不同的纳米颗粒吸附的蛋白质的总量、种类和相对丰度均不同,其中PLGA AC-NPs和DOTAP AC-NPs吸附的蛋白种类最多,质谱分析发现除mPEG-AC-NPs之外,其他AC-NPs都吸附较多的肿瘤抗原和促炎性细胞因子(主要为损伤相关的分子模式蛋白,DAMPs,可以增强免疫反应)。这些数据表明这些AC-NPs确实可以吸附放疗杀死的癌细胞释放的特异性抗原。

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图2. 不同AC-NPs吸附的蛋白数量、种类及丰度不同。图片来源:Nature Nanotech.


为了验证这种AC-NPs是否可以增强放疗的远端效应以及放疗与免疫疗法的联合疗效,作者对正在接受抗PD-1(αPD-1)疗法治疗、患B16F10黑色素瘤的小鼠原发灶进行放疗治疗(转移灶不接受放疗治疗),随后在原发灶注射PBS或者AC-NPs,再通过测量转移灶肿瘤的生长速度来检测不同AC-NPs对肿瘤治疗疗效的影响。结果发现PLGA AC-NPs和Mal AC-NPs对疗效的增强效果最明显,治疗效果最好,显著延长了小鼠生存期,其中放疗+αPD-1+PLGA AC-NPs的完全响应率达到20%,并且3个月后再给这些小鼠注射肿瘤细胞,它们也不会长出肿瘤。此外,如果清除小鼠的CD8+T细胞则会完全消除AC-NPs的疗效增强作用。这表明AC-NPs确实可以增强放疗远端效应及免疫治疗疗效。

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图3. 不同AC-NPs提高免疫疗法及放疗治疗B16-F10肿瘤模型的疗效。图片来源:Nature Nanotech.





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