未来40年基因测序展望

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

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研究人员对基因测序数据的需求越来越大。

Eric Green、Edward Rubin和Maynard Olson三位科学家对未来40年基因测序技术的应用进行了展望。

四十年前，也就是1997年前，两篇论文首次报道了确定DNA片段中化学碱基顺序的简易方法。在此之前，分子生物学家们只能检测DNA片段，而不能检测碱基。

此后，DNA测序技术的发展一日千里——从最开始的简单检测逐渐演变到今天的高通量测序。过去30年，数据生成呈指数增长，而过去10年里，由于高通量测序，数据产生量呈超指数增长。并且，基因测序产生的数据已经在基础生物学等诸多领域产生了革命性的影响，应用范围渗透到考古学、刑事调查和产前诊断等多个行业。

那么，未来40年基因测序会取得哪些发展？

对于哪些技术（或更重要的是哪些应用）将是最具革命性的，预言者往往错得离谱。在互联网发展初期，很少有人预测到电子邮件会全球普及。同样地，华尔街的交易员和硅谷的投资者都没有预见到，游戏、在线视频和社交媒体会成为现今网络的“三驾马车”。

虽然我们对DNA测序的未来的预测也没有做的更好，但是，还好我们提供了一个思考性的框架。我们的核心观点是，DNA测序的发展将由杀手级应用驱动，而非由杀手级技术驱动。

需求

技术的改进可以增加或减少需求。正如Bill Gates曾经举过一个例子：随着轮胎设计越来越耐用，市场对轮胎的需求反而会减小，最后导致轮胎行业萎缩。

不过我们认为DNA测序的发展将遵循计算机和照相机的模式，而不是轮胎的发展模式。随着成本的降低、速度的加快，DNA测序的应用将会增加，需求将会上升（图“更好、更快、更便宜”）。随着DNA测序从实验室进入临床、消费者和其它领域，DNA测序的发展将遵循“更多供应意味着更多需求”的规则。

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目前研究者对于基因测序数据的需求不断扩大。在20世纪90年代，对人类基因组进行测序似乎是不可能的任务。现在，遗传学家希望对地球上每个人每个组织中的每个细胞的每个发育阶段（包括表观遗传修饰）都进行测序。他们还希望通过测序信使RNA分子的互补DNA拷贝来获得全面的基因表达谱。与此同时，考古学家们开始使用DNA测序重建人类祖先的基因漂流，正如以前推断语言、文化风俗和物质的演变一样。生态学家、微生物学家和进化生物学家也希望使用DNA测序技术分析所有生物（包括已灭绝的物种）物种，乃至整个生态系统的基因组。

显然，对数据的持续需求将需要大规模的数据解读。目前，DNA测序的瓶颈在于分析和解读数据。但是，正如新的信息学方法和大量数据集大幅改善了语言翻译和图像识别一样，我们预测大量DNA序列数据集与表型信息相结合将使研究人员推断出各个基因组序列对应的生物功能。

更重要的是，解读数据所需的大部分基础科学已经适用于实际应用（例如细菌基因组的高质量参考序列，或某些基因网络在健康人群中运行的规则）。例如，识别环境或临床样品中的微生物DNA序列，或鉴定与已知生物学表型相关的基因突变。

杀手级应用

多年来，DNA测序的平台发生了巨大变化（文末“测序平台的进展——多种DNA测序方法”）。然而，从类似的、需求似乎永远无法满足的技术（如智能手机、电脑和相机）的发展轨迹来看，真正推动DNA测序发展的，将会是应用，而非技术本身。

我们确信DNA测序在医学领域会产生革命性的影响。

在临床应用方面，DNA测序最具突破的是——单单针对使用频率——检测染色体数量异常的产前检测，例如导致唐氏综合症的21三体。这种基因筛查依赖于检测母体血液中循环的少量无细胞胎儿DNA。人类基因组计划的参与者们可没有想到，唐氏筛查会成为“医学史上发展最快的基因测试”。事实上，该领域的专家估计，全世界每年大约有400万到600万孕妇接受这一测试，十年之内这个数字将超过1500万。鉴于这类测试是非侵入性的、易于执行的，并且对核苷酸级精确度的要求较低（染色体数目评估可以不需要评估基因突变），所以这类测试在未来初级医疗中可能大有所为。