计算生物学界一直试图用算法来解决「蛋白质折叠」的预测问题。

蛋白质通常是一串 300 个以上氨基酸次第相连的链条。氨基酸之间通过肽键连接，因此，折叠未发生时，这是一条多肽链。神奇之处，也正是预测「蛋白质折叠」的难处，氨基酸链天生懂得自己存在的「姿势」——该折叠成怎样的三维结构。这个三维结构，决定了蛋白质功能。

科学家很早就知道，多肽链会趋向选择能量最低的结构，并且能在天文数量级的可能性中快速选择。拥有 300 个氨基酸的蛋白质，理论上可以拥有 10 的 300 次方种可能构象。而折叠自己，形成三维精准构象，只需要几微米。

人类怎样在无数可能性中锁定一种？如果通过枚举计算，即使以最快的速度依次搜索，需要的时间也会超过宇宙年龄。

科学家当然不是无能为力。随着实验方法解析出的蛋白质结构越来越多，科学家建立起已知的蛋白质结构库，能够通过同源序列对比、已知蛋白质的拓扑结构模板来进行对比建模计算。

多序列对比示意图

在实际研究中，经常是算法和实验双管齐下。比如先用算法预测出一个大致不那么准的结构，有个轮廓，再用冷冻电镜这样的仪器进行准确的结构解析。

冷冻电镜是目前最先进的解析蛋白质结构工具。在新冠疫情期间，西湖大学就用它解析出新冠病毒的受体 ACE2 膜蛋白。弄清病毒受体结构，也为接下来疫苗研发打下了基础。

一串氨基酸链上的每个珠子不是独立的，它们之间会互相作用，「珠子」和「珠子」之间的互相影响和微环境，决定了氨基酸链如何折叠。因此，氨基酸次序、氨基酸残基之间的距离和残基间的互相作用，都是进行计算的基础信息。

AphaFold2 和之前的算法一样，也是利用这些信息计算来预测。

它的成功还告诉我们：当计算机技术、工程技术、大数据、神经网络等方式应用到生物学领域，将带来前所未有的成果。这正是「合成生物学」正在做的事。

合成生物学至今仅有二十年历史，目前甚至没有完全划定研究对象的范围。但在研究方法上，合成生物学有共识，就是将工程性技术和传统生物技术结合。

比如，解析蛋白质结构一直是结构生物学家的研究课题，DeepMind 方法中的工程学思维就是充分挖掘数据，结合不同的分析模块，流程上反复优化以取得最优解。

人们常常说 AI 的特长在于暴力计算，但 AlphaFold2 是暴力计算和人类聪明才智的结晶。