【重磅综述】颠覆认知：衰老的异步性、传染性
以下文章来源于老顽童说 ，作者老顽童说
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翻译 By 刘承宇 车姗姗 郑彦东 左越晟
我们生活在一个并不“光滑”，充满“坎坷”的世界，甚至看似连续变化的能量，都已被现代物理学家们证明是“量子化”的。那你有没有想过，生物体衰老的过程也充满了“坎坷”，身体机能的下降过程并不是“坐滑梯”，而是“下台阶”？关于衰老，还有好多值得探索的奇闻轶事：衰老的速度可能“忽快忽慢”？衰老还会传染？美国斯坦福大学医学院Glenn衰老生物学中心的Thomas A. Rando和Tony Wyss-Coray教授 于2021年1月14日合作发表在Nature Aging上的标题为“Asynchronous, contagious and digital aging”的综述文章，对这些问题进行了回答。该文章系统的论述了在整个生命周期中，细胞、组织、个体以及物种的衰老速度在时间和空间上的变化差异，揭示了衰老的复杂性。快跟着小编一起来看看这些关于衰老的逸闻趣事吧！
（左：Thomas A. Rando教授，右：Tony Wyss-Coray教授）
（图片来源于网络）
摘要
先前研究表明，生物体的衰老通常表现为器官和组织功能稳定、持续地下降。然而，近期的研究表明，在生命周期中，衰老的速率会发生时间和空间上的变化。本文中，作者从潜在细胞变化的角度解析了这些时空差异。某些组织中的细胞可能会提前衰老并释放信号，通过自分泌和旁分泌作用来促进其他细胞的衰老，从而成为机体衰老的驱动力之一，并导致组织之间衰老过程的异步性。随着细胞不断地适应新的稳态环境，细胞衰老至少可以部分地看作一个量化的过程，作者称此过程为“数字衰老”。组织功能随年龄增长而下降可能是由于潜在数字衰老事件的累积。无论是否可以数字化，细胞的衰老在生物体内或同种生物之间都表现出时间和空间上的不均衡性。更先进的系统学分析和单细胞技术将完善我们对细胞和组织衰老的理解，以及这些过程是如何共同导致机体衰老的复杂性的。
关于衰老理论试图解释为什么我们会变老，其概念在数十年间不断发展，从遗传论和决定论发展为更深层次的生理学和适应性的理论。当前，被普遍接受的理论包括突变的逐渐积累、拮抗多效性以及“终将死亡”的体细胞和“长生不老”的生殖细胞之间的生理“博弈”（框 1）。这些理论为理解衰老过程提供了基础，即衰老过程是遵循自然选择调控的。但是，这些理论并没有完全诠释个体内部衰老速度的变化（图1）。基于此，作者将讨论衰老研究中的挑战以及一些近期的发现，这些发现着重于个体衰老的特征而不是物种整体的衰老。
在本文中，作者将衰老定义为伴随多细胞生物老化，细胞、组织和生物体表型的变化过程。具体而言，这一生命阶段出现在发育时期和出生后生长时期以及成年后与生殖成熟相关的相对稳态时期之后，结构和功能的衰退是这一生命阶段的特征。这三个阶段包含在老年科学领域的范畴内，对人类来说，其特征还包括与年龄相关的疾病（包括癌症、心血管疾病和神经退行性疾病）发病率的急速上升。尽管衰老在晚年才会出现相关的表征，但它潜在的细胞和分子基础早已发生变化。虽然这个观点还存在争议，但是至少某些分子在早期就开始发生变化，甚至部分变化在发育过程就开始积累。然而，只有从衰老的时间点回溯之前的生命历程，这些分子事件才可被认为是衰老表型的潜在基础，而所有这些分子事件在几乎不衰老的生物中也会发生。因此，由于存在各种因素的相互作用，目前尚无统一的细胞衰老分子理论基础。在本文中，作者并没有试图严格地定义衰老及其潜在原因或是潜在变化发生的时间（框 2）。作者主要关注在个体水平上衰老的表征如何反映组织衰老速度在时间和空间上的变化，以及它们是如何由从前未提及的细胞衰老相关特征所引起的。
寿命和衰老
人们对个体衰老的决定因素了解有限，原因之一是衰老和长寿的研究严重依赖于模式生物。在模式生物中，寿命（而不是衰老本身）一般作为主要的研究重点和基准。由于许多短寿命模式生物被用于研究以及方法的相对简便性（简单地计算存活的动物数量与死亡的动物数量），对一个物种的寿命决定因素的研究一直颇有成效。这样的研究使人们对影响某些物种平均寿命和最长寿命的基因、药物及环境因素（包括饮食）的认识不断增加。
相比之下，找到导致物种中某些个体加速衰老和另一些个体延缓衰老的决定因素更具有挑战性。寿命是一种衡量衰老影响的指标，但当个体衰老时，寿命的决定因素与衰老速度的决定因素不同。此外，寿命的相关研究是在实验室条件下进行的，这些条件的保护作用会延长衰老周期，这使得许多因衰老伴随的功能下降导致个体死亡的风险被降低。因此，测量寿命至少在很大程度上不能正确地反应出衰老的进程，例如，仅从一个人的死亡记录无法提供有关其过去几十年的身体机能信息。虽然衰老与寿命之间显然存在相互关系，但它们并没有密不可分的联系。在秀丽隐杆线虫中的研究结果表明，遗传干预措施可以在不改变相关的衰老表型的情况下延长寿命。因此，必须更多地使用衰老本身的定量方法（即所谓的生物学标记）来分析生物衰老表征背后的复杂过程。此外，对衰老的定量测量方法的发展，可以加快关于减缓包括人类在内的长寿物种衰老速度的研究。而对长寿物种的衰老研究极其困难并且成本昂贵。这就引出了“衰老速度”这一概念。
框1 衰老进化理论
正如著名的遗传学家和新达尔文主义进化理论家Teodosius Dobzhansky在其1973年的论文标题中所言，“如果不从进化论的角度来解释，那生物学中的任何问题都将没有意义”。所有的现代衰老进化理论都基于这么一个假设：衰老特征在很大程度上处于进化选择压力之外。其理论依据是：由于在野外非自然死亡的因素极多，自然选择的力量将随着年龄增长而减弱。所以，问题的关键就在于如何将衰老的特征归因于进化过程（至少在理论上），来解释这些衰老特征存在的原因。一些早期的理论提出：衰老是在基因层面被编程的，而衰老在某种程度上是适合该物种的。然而，由于没有足够的证据，这种观点已经日趋没落，后续的理论从自然选择层面和非自然选择层面提出了许多对衰老表型的合理解释。
由Medawar提出的突变积累理论（the mutation accumulation theory），其假设突变在世代间积累，并且这些突变在生长发育期间和成年早期并不造成显著影响（也正因为此，这些突变不受自然选择压力的影响），而在繁殖期后，这些突变带来的有害的影响开始显现。由Williams提出的拮抗多效性（the antagonistic pleiotropy theory）是对在生命周期晚期基因表达将产生有害影响这一观点的补充和扩展。多效性是指一个基因可以控制多个性状，而部分基因在生命周期的早期和晚期表现为不同的性状。该观点认为，这些基因表达的有害效应并非随着个体的衰老而增加或其只在生命周期的后期才开始显现，而实际上是因其在生命周期早期发挥的有利作用而被选择。Williams本人提出了一个理论实例：突变可能在发育过程中促进骨骼钙化，但在不同的体细胞环境（即衰老的个体）中，则会导致动脉结缔组织的钙化。Kirkwood的一次性体细胞理论（the disposable soma theory）从生理学的角度提出了一种观点：即有机体能够将其自身资源的分配用于繁殖或维持体细胞的过程（例如，生长、稳态平衡和营养物储存等），生物体的寿命长短，是为生殖细胞的存续而服务的，机体寿命是生命用来实现这一目的的筹码。从这个意义上讲，一次性体细胞理论并非纯粹的遗传学理论，该理论也不通过基因组突变或特定等位基因的作用来解释细胞和组织的衰老。尽管先前的理论也将生殖与维持体细胞作为衰老中的不同情况进行考量，一次性体细胞理论直接将生殖纳入资源分配等式的重要组成部分，这一点仍是十分具有开创性的。该理论认为存在着更广泛意义上的支持体细胞维持的遗传程序，这些遗传程序的运行受阻，也意味着衰老表型的出现。当然，这些遗传程序的受阻在不同物种间具有不同的模式，并与环境和将资源分配给生殖与体细胞维持的需求息息相关。
衰老速度
衰老速度的研究与跨物种寿命变化的研究总是结合在一起。物种间衰老速度的差异与衰老的生存率理论有关，后者认为，物种的最大寿命与其代谢率呈负相关。根据该理论，具有高代谢率的物种衰老更快并且更早死亡，而具有低代谢率的物种衰老更慢且更晚死亡。尽管通常情况下，这两个因素是负相关的，但有许多例外（特别是会飞行的物种，例如鸟类和蝙蝠；以及各种社会性动物）。在动物界中，最长寿命和最短寿命相差五个数量级以上，目前，长寿世界纪录保持者是一只活了507年的蛤蜊。假设几乎所有处于受保护环境中的动物都将在死亡前衰老，那么，最大寿命为100天的物种个体比最大寿命为100年的物种个体衰老速度快得多。相反，在某个物种内，个体间衰老速度的比较揭示了与该物种的最大寿命无关的变异，这是由物种的遗传因素决定的。在所有物种中，都有衰老较快和较慢的个体。在人类中，这一现象在老年人群体中格外明显。例如，百岁老人们的身体机能状态差异很大，关注点主要在于他们避免衰老相关的疾病和衰老相关的机能退化的能力。此外，即使是那些遗传背景相同并处于相同生活环境的个体，他们仍然有多种不同的衰老轨迹。确定哪些因素（尤其是非遗传因素且非环境因素）决定个体的衰老速度仍然是该领域的主要挑战。然而，同样令人感兴趣且具有挑战性的问题还有：单独个体内部是否也存在不同的衰老速度，以及哪些因素决定了这些衰老速度（图1）。作者将在下面扩展论述这些问题。
在个体水平，衰老的速度可以通过解剖结构或评断生理状态（例如，人类的骨密度和肾功能等）的变化速度来衡量，因为这些指标都会随着年龄的增长而下降。正是从这样的观察中逐渐出现了“生物学年龄”这个区别于时间年龄的概念。对任何此类生物学标记的测量都可以识别出单独个体在生物学年龄上相较于同龄个体生物学年龄平均值的差异。显然，易于获得的生理指标或分子生物标志物对于生物学年龄的研究是必不可少的。DNA甲基化、端粒长度、血浆蛋白成分和面部形态学等大量生物标记已用于计算生物学年龄。当然，这些测量方法中的任何一种都会反映出衰老的一个方面，而正是这些生物标志物随时间的变化揭示了衰老轨迹和衰老速度。利用这种与年龄相关变化的测量，可以生成综合评分，以提供生物体衰老的总体速度，以预测健康轨迹或预期寿命。
通过测量从一个年龄到另一个年龄生物学标记的变化来计算衰老速度的方法有几个关键因素，这些因素将决定所计算的速度与物种个体之间的相关性。一个核心特征是测量起点的定义，测量起点应该以生物学标记不再沿着生长发育的轨迹而变化，即达到某种稳态来作为标准。举一个简单的例子，如果将身高用作人类的生物学标记，那么无论使用什么终点，以年龄为5岁作为测量起点都会得出错误的结论：身高会随着衰老过程而增加。而我们知道在寿命的最后几十年，身高实际上会随着年龄的增长而降低。这一点突出了生物学标记变化率测量的第二个关键方面，即随着纵向测量次数的增加，变化率的准确性也将提高。
事实上，如下文所述，一些近期的发现表明，一些预期之外的衰老相关的瞬时模式只能通过多个连续的生物学标记测量才能发现。最后，在对即将死亡的个体进行生物学标记的测量时应相当谨慎，特别是在人类中，因为并发症造成的许多混合影响可能会产生高度变化的结果，从而导致测量出的衰老轨迹发生偏斜。
框2 什么是衰老
“什么是衰老？”一直是衰老生物学领域存在争论和分歧的核心问题。除此之外，与之高度相关的问题“什么原因导致衰老？”以及“何时开始衰老？”。从这个角度出发，作者关注了一些文章中列举出的衰老表型。但是这就是衰老吗？虽然这听起来像一个文字游戏，但是这也是文章的核心问题之一。例如，阿尔茨海默症是痴呆症的临床表现吗，或者阿尔茨海默症是淀粉样斑块和神经原纤维缠结的病因吗？很明显，阿尔茨海默患者不一定会表现出这些特定的病理变化，而健康人体内也可能会有阿尔茨海默症相关的一些病理特征。因此，对于偶发性的阿尔茨海默症（与罕见的遗传形式不同），病因和发作情况仍然是个谜。对于衰老，定义就更成问题了，关于衰老的起因问题更加难以捉摸——因为衰老是普遍的（或几乎是普遍的）。
显然，衰老的表型是由于潜在的分子过程而产生的，但是与遗传突变明确地引起的遗传疾病不同，它没有明显的或可比较的起点。相反，研究团队认为导致细胞衰老表型的过程是系统机能下降的后果之一，这些机能下降可能是由于多种相互作用的细胞器和其他亚细胞结构的功能障碍而引起的，而这种故障又可能是由于DNA、RNA、蛋白质和代谢物这些相关分子作用发生缺陷而产生。像这样衰老的不同层面相互作用的概念已经被提出。寻找衰老表征的直接原因是容易的，但寻找衰老的原因类似于寻找一个圆的起点。寻找衰老的开端类似于寻找体内稳态的开端。因此，我们已经采取了简单的方法来避免这些问题（在目前是这样）。
个体衰老速度随时间和空间的变化
无论是分子水平、解剖水平还是生理层面的生物标志物的连续变化，都可以定义个体的衰老速度。还可以用此来评估衰老速度是否随时间变化是恒定的，或者至少是单调。一般来说，组织功能通常会表现出稳定的下降，可能随着生命的结束会有更快的下降幅度。但衰老也是这样的吗？大约二十年前对线虫的超微结构研究表明，其衰老过程可能并不类似于组织功能下降的过程。作者注意到单个线虫中组织和细胞衰老的速度有很大的不同，他们将其主要归因于随机事件，而且还注意到衰老的退行性变化的发生既不是线性的，也不是同步的。苍蝇寿命曲线的数学建模也表明至少有两个衰老阶段，以肠道退化为特征的期间有一个急剧的衰老过渡过程。最近对小鼠和人类的大规模组学研究发现这种不连续的衰老过程变得越来越明显。对从出生至30个月的小鼠的17个器官的研究发现，在10个不同年龄阶段的转录变化显示出非常不同的衰老轨迹，其发病和变化幅度存在很大差异。对超过300个人类大脑和17个人类大脑区域的荟萃分析显示，基因表达的广泛非线性变化随着年龄的变化而变化。同样，据报道，DNA甲基化与不同物种的衰老有显著的相关性，幼年时期的DNA甲基化的速度是青春期之后的24倍。瑞典一个长达20年的随访收集到了70-85岁之间共845个个体的样品，该研究发现了DNA甲基化的非单调性变化的拐点。最近一项对4,000多名健康人血液中大约3,000种蛋白质的研究分析发现，衰老实际上并不是一个单调的过程，而是具有加速变化时期和缓慢变化时期的不同阶段。人类的外周血单核细胞表现出两个不同的快速表观基因组变化峰：一个大约在40岁，另一个大约在60-70岁。同样，对21至76岁的121名人类皮肤转录组和DNA甲基化状态的纵向研究显示，不同生物过程的活性显示出了衰老的四个不同阶段。有趣的是，脑连接的功能性MRI（磁共振成像，Magnetic Resonance Imaging）测量也支持这些分子测量结果，显示了40岁和70-75岁左右的非线性变化和过渡点。
除了这些随时间变化的生物衰老速度的变化外，上述研究还提供了明确的证据，证明在整个空间中，即在个体组织之间，基本的衰老过程缺乏一致性（图2）。毫无疑问，对于任何特定的物种，都有某些组织和器官的功能出现最早和最迅速下降。例如，根据如上所述的绝对尺度上测量的生理参数，人类的心血管系统随着年龄的增长表现出比胃肠系统更快的功能降低的速度。在果蝇中，肠道和骨骼肌功能障碍似乎是衰老和死亡的主要驱动因素。如上所述，转录组研究印证了人体内的组织、器官、甚至不同区域（例如大脑的年龄）是以不同的衰老速度进行的。这与大鼠体内有关转录组和蛋白质组随年龄变化的研究结果是一致的。此外，人和小鼠个体内的组织显示出独特的DNA甲基化比率。因此，在空间上，组织之间的衰老速度存在明显的异质性，不同物种成员的衰老可能是由于不同的组织功能丧失所驱动的。然而，在一个物种中，不同个体的不同组织和器官的相对衰老速度是相同的吗？在一项开创性的人类研究中，对衰老生物标志物的多组学分析表明，不同的个体表现出不同的年龄类型，这意味着衰老最快的组织在个体之间是不同的。因此，对于任何给定的物种，尽管某些器官和组织可能是最容易随着年龄而衰退的，但对于该物种的任何特定个体来说，生物体衰老的实际驱动因素是高度可变的。
如果衰老最快的组织是生物体衰老的主要驱动因素，自然会存在这样一个问题：“驱动这些组织衰老的细胞和细胞外基质成分的内在变化是什么？”在任何组织中，细胞组成的变化可能是由于常驻细胞比例的变化（例如，成纤维细胞或驻留巨噬细胞比例的增加）或由于亚群体的内在变化，而不是细胞比例的变化。对大量细胞群体的分析可能无法揭示这种区别，但单细胞分析有可能揭示这两种不同的、但并非相互排斥的组织衰老过程的差异性。在一项开创性的单细胞研究中，从年轻和年老小鼠的单个心肌细胞中分离到出的RNA显示，单个小鼠体内细胞间的基因表达存在广泛的嵌合体，不同细胞间的表达差异更大。在小鼠不同组织中，在超微结构水平上，DNA和蛋白质的同位素测定揭示了衰老组织中广泛的细胞嵌合体。根据DNA的年龄，同一类型的细胞（包括有丝分裂后的细胞）有很大的年龄差异，而且根据蛋白质的年龄，单个神经元或胰腺β细胞内的亚细胞结构也显示出不同的年龄。这些研究结论得到了快速发展的单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究的支持，这些研究显示了人类T细胞和胰腺细胞中基因表达的更大的细胞间差异，以及细胞突变率随年龄的增加而变化。最近跨越23个组织和器官的关于小鼠衰老细胞图谱（Tabula Muris Senis）的研究进一步证实了这一发现。此外，图谱以及大量相关的组织RNA研究显示了细胞成分组成的变化。值得注意的是，多个组织显示促炎免疫细胞的数量和百分比随着年龄的增长而增加——这是在对衰老大鼠的七个组织和衰老小鼠的三个组织的单细胞转录组调查中独立得出的结论。
数字衰老与模拟衰老
关于细胞作为组织衰老的驱动因素的内在变化，组织中的特定的细胞类型可能随着时间的推移在模拟衰老的过程中逐渐改变，类似于作者对组织衰老的描述。实际上，在前面提到的scRNA-seq研究中，多个组织中的细胞表现出基因表达随年龄的逐渐变化。而在细胞水平上，也需要考虑到数字衰老的可能性（离散单位，不一定是二进制单位的区分意义上的数字）（图3）。虽然组织衰老的进展表明一个类似于生理功能、基因表达水平和蛋白质聚集逐渐变化的过程，但组织中至少有一些离散的状态转变，可以作为这种明显的下调基础。例如，胸腺、心脏和其他组织随着年龄的增长，凋亡导致细胞数量逐渐减少。细胞的死亡可以被标记为这样的数字读出：细胞要么是活的，要么是死的。同样，细胞衰老是另一种数字细胞状态，即细胞可以被各种标记归类为衰老或非衰老。组织的年龄依赖性表型在很大程度上是由衰老细胞的比例引起的，这又提供了由某种状态下的细胞相对水平决定的渐进过程的另一个例子。事实上，根据scRNA-seq数据结果，与幼鼠相比，在老年小鼠的一些组织中表达衰老标记p16的细胞比例增加了一倍以上。所有这些转变都不是瞬间发生的，且具有明显的中间状态，这种细胞状态通常为离散的而不是连续的。即使已经定义了多种不同的衰老状态，但它们仍然是离散的。随着这个模型的极端化，一个组织功能的下降可以被模拟为细胞的逐渐积累，这些细胞已经从具备功能的状态过渡到一个或多个功能失调状态。进一步的单细胞研究将描述模拟和数字化细胞衰老作为组织衰老驱动因素的相对贡献。
这种通过量子定义衰老步骤的概念显然可以扩展到亚细胞领域，以探索与年龄相关的细胞表型变化的原因。蛋白质可以正确或错误折叠，RNA可以正确或错误剪接，DNA可以有单一或非单一的碱基变化。细胞衰老在很大程度上是由分子水平上的数字和模拟变化引起的，这取决于细胞表型的变化程度，就像不同的组织可能会表现出不同程度的数字细胞衰老所导致的与年龄相关的变化一样。
同样，考虑延长寿命或健康寿命的干预措施是否可以通过在细胞层面上改变数字细胞状态之间的平衡也将是很有趣的。例如，感官疗法的目的显然是通过增强特定状态下的细胞而非老年组织中所有细胞来提高健康寿命。衰老与免疫细胞浸润有关，限制热量可以逆转这些趋势。这并不影响实质细胞的衰老状态，但肯定会导致组织水平上与年龄有关的细胞组成的变化。然而，改变转录标志在各种延长寿命的干预措施中是常见的。但这些变化是否反映了组织的细胞组成变化，而并非常驻细胞之间分布的基因表达变化，还有待于单细胞分析技术来回答。
衰老会“传染”吗？
鉴于个体细胞和组织衰老存在着复杂的异质性，而衰老最快的组织是生物体层面衰老的驱动因素，因此那些更快衰老的组织是否会加速体内其他组织的衰老呢？一个细胞的衰老会影响另一个细胞的年龄吗？衰老是否真的会“传染”呢？答案是肯定的，衰老过程从一个细胞扩散到另一个细胞这一概念早已在细胞衰老领域被提出和强调。衰老细胞的分泌组可诱导邻近细胞的衰老。从这个意义上讲，可能存在促进组织中其他细胞衰老的前导细胞。
细胞功能障碍在细胞间扩散的概念当然不限于衰老生物学。在神经退行性疾病的发病机制中，这已成为越来越被公认的现象。包括阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病和帕金森氏病在内的很多神经退行性疾病，其病理学的主要特征是蛋白质的细胞内聚集。尽管看似是细胞固有的现象，但这些疾病的病理特征之一是细胞异常明显扩散到解剖学上相连的大脑区域。这种在细胞间扩散的蛋白病（proteinopathy，由错误折叠的蛋白质的异常积累导致的疾病）的概念是由病毒和病毒引起的疾病衍生的。显然，病毒在个体之间或跨物种传播方面具有真正的传染性，而蛋白病在个体中枢神经系统内的扩散则体现了细胞间的“传染”。与衰老一样，由于蛋白质聚集是可以“自我繁殖”的，这种在细胞间“传染”的现象代表着细胞从一种状态（非聚集体）转变为另一种状态（聚集体）。由于蛋白质聚集是细胞衰老的关键特征之一，衰老的细胞可能由于蛋白质聚集而进入一种功能障碍状态，然后通过非细胞自发的蛋白水解调节将衰老信号传递给附近的细胞，从而达到“传染”衰老的目的。
如果衰老确实具有传染性，其扩散是否会局限于邻近的细胞，还是会通过全身循环扩散至远处的组织呢？基于作者实验室早期在衰老研究中使用共生技术的开创性工作，远处组织产生的系统性因子是能够促进或逆转细胞和组织的衰老表型的。这些发现以及许多后续研究（仅输注血浆即可促进或逆转衰老表型）表明血液中的因子能够将信息从一个或多个源组织传递到身体中的其他组织。而这可能会加速，延缓甚至逆转体内其他组织的衰老速度。对脑内皮细胞衰老的单细胞转录组测序表明，输注衰老的血浆可以加速衰老，而年轻的血浆可以逆转衰老。这些研究突出了一个事实：即细胞衰老并不是独立于局部和系统的影响而发生的。
衰老与疾病：谁是鸡谁是蛋
总的来说，这些发现也指向了衰老研究中另一新兴概念。众所周知，绝大多数慢性疾病的主要危险因素就是年龄本身，而衰老过程使细胞和组织更容易受到这些疾病病理和生理过程的影响。与血液传播因素加速衰老的相关数据也引出了一个相对应的问题：慢性疾病又是否是加速衰老的主要危险因素呢？换句话说，疾病是否是衰老的危险因素？当疾病侵蚀组织时，可能会导致局部和全身性改变，这些改变本身可能会加剧邻近和远处细胞的功能障碍。流行病学数据确实表明，患有慢性疾病（例如癌症、糖尿病和艾滋病）的人在以后的生活中更容易患并发症，这与一种疾病（或其治疗）可能会更普遍地加速衰老过程的观念一致。从这个层面，结合上述衰老在细胞和组织间扩散的现象，我们可以得出结论：衰老会诱导衰老。而如何在组织内和跨组织调节此过程以防止衰老速度随时间呈指数增长，这与细胞在面对外部压力时采取的维持稳态的手段有关。
针对机体衰老的组织和细胞或是其传播衰老信息至其他组织和细胞的通路，可借此减缓总体衰老速度来延长健康寿命。如果成功的话，这不仅将减缓作为生物衰老的典型特征的结构和功能丧失，并且还将减少与年龄有关的疾病的发生率。通过减缓衰老速度来延长寿命的药物和饮食干预正被越来越多的应用于人体临床测试。但是，对个体来说，可能更加需要私人定制的方案，因为即使在具有高度遗传相似性的酵母或小鼠种系中，饮食限制也同时具有缩短其寿命或延长其寿命的可能性。随着我们对衰老的分子过程、组织衰老的细胞基础以及可以加快或减缓衰老速度的局部和全身性的细胞或组织通讯网络的理解不断深入，更多的衰老干预措施也会出现，从而延长健康寿命。此外，对衰老过程的干预措施不仅可以减缓衰老的速度，而且可以通过逆转衰老过程使细胞和组织恢复活力，从而开拓了促进健康的新型治疗方法。同时，在细胞、组织和机体水平上测量衰老表型和衰老速度技术的进步，也会加快衰老干预措施从实验室研究到临床应用的速度。
结论
随着衰老的独特检测手段和生物标记物数量的增加，以及量化它们技术的发展，对衰老模式的图景描绘将继续变得越来越复杂。显然，无法从寿命研究中识别出这些时间模式；也无法从生物个体的样本中识别出不同组织之间的衰老模式（如图1中所阐述的）；同样，从整体样本中也无法理解个体的衰老模式。作者认为，已经出现的（并仍将不可避免地继续出现的）模式复杂性将使研究的注意力从探索单一的和线性的衰老原因转移到构建兼顾内在的（例如，氧化损伤、蛋白质聚集和基因组不稳定性）和外在的（例如，炎症性缺氧和营养剥夺）更统一的衰老模型上。这样的模型提供了一个框架，可以容纳与生物体中统一和同步的过程所不同的衰老表型研究。
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