预测免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效的

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

预测免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效的新兴血液生物标志物总结

2021-01-31 20:16 来源:健康界

原标题：预测免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效的新兴血液生物标志物总结

免疫检查点抑制剂（ICIs）应用于多种恶性肿瘤治疗已有令人瞩目的成效。对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），多个临床试验数据证实ICIs作为一线或二线使用疗效均优于以铂类为基础的化疗。遗憾的是，仅约20%-40%的晚期NSCLC患者能从PD-(L)1抑制剂治疗中获得持续性临床获益；大部分患者存在原发性或获得性的免疫治疗抵抗；甚者，对免疫治疗无应答者不仅遭受免疫相关不良事件（irAE）的风险，还需承担高额且无意义的PD-(L)1单抗治疗费用。因此，确定合适的生物标志物以区分潜在应答与非应答者，以及实时监测患者临床反应具有重要临床指导意义。

美国食品药品监督管理局（FDA）将PD-L1免疫组化检测纳入NSCLC患者接受ICIs治疗的伴随诊断或补充诊断；而国家综合癌症中心（NCCN）还新近增加肿瘤突变负荷（TMB）作为ICIs治疗反应的预测因子并写入指南。但将上述二者作为生物标志物还存在以下争议：

■ 存在PD-L1表达阴性但对PD-（L）1单抗应答的患者，且不在少数；同样，既往认为高TMB与更优总生存（OS）和无进展生存（PFS）及客观反应（ORR）有关，但Keynote-021和Keynote-189中未体现TMB与免疫联合治疗疗效的相关性。

■ 存在技术和生物学上的局限性，如原发灶和转移灶PD-L1表达水平差异、TMB检测需承担费用和时间的消耗以及较高技术要求，并且二者均存在检测和评判未形成统一标准问题。而肿瘤治疗的复杂性，也使得二者缺乏实时反映患者肿瘤组织变化的价值。

■ 有创性的肿瘤组织活检在适用人群和重复性上不能达到早期监测肿瘤治疗反应目的。此外，肿瘤异质性的存在也使得活检难以反映肿瘤组织的整体情况。

外周血因具有非侵袭性、低风险和重复取样的便捷性，以及能提供反映机体整体免疫状态的信息等优势，引发研究者们基于血液生物标记物选择适宜患者和治疗监测的关注。近期发表在《Front Immunol》（IF 4.716）上的一篇综述，对近期试验中用以预测接受PD-(L)1单抗治疗的NSCLC患者疗效的多种血液生物标记物进行汇总解读。

预测免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效的

常规外周血生物标志物

■ 淋巴细胞绝对计数或中性粒细胞绝对计数（ANC）不能充分预测NSCLC患者的临床结局和免疫治疗反应：接受纳武单抗治疗的NSCLC患者基线淋巴细胞绝对计数≥1000/μl和ANC≤7500/μl是更优PFS和OS的独立影响因素。但免疫治疗后，淋巴细胞绝对计数增加和单一ANC的升高与不良OS存在相关性。

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■ 基线中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）≥5与恶化的OS和PFS显著相关；同样，接受PD-1单抗治疗后6周的NLR≥5与不良的PFS和OS相关。

■ 衍生NLR [dNLR，ANC/（白细胞-ANC）]，基线期dNLR＞3与较短的OS之间存在关联。

此外：

（1）基线dNLR联合乳酸脱氢酶（LDH）可用于区分临床生存获益；

（2）晚期肺癌炎症指数（ALI）=体重指数×白蛋白/NLR，评分与全身系统性免疫反应程度呈负相关，而多因素显示ALT＜18与更差的PFS和进展高风险呈独立相关。

■ 其他：

（1）PD-1单抗治疗前NSCLC患者嗜酸性粒细胞绝对计数≥150/ml和单核细胞绝对计数≥630/ml是影响PFS的独立因素。

（2）第6周血小板/淋巴细胞比值≥169与较长的OS相关。

（3）淋巴细胞/单核细胞比值的增加与较高的ORR和PFS延长显著相关。

（4）基线时血清LDH＜400与OS改善有关。

循环免疫细胞亚群

■ T淋巴细胞的动态变化

既往研究表明，多种恶性肿瘤中的肿瘤特异性T细胞表面PD-1呈阳性表达，并在外周血中可以检测到PD-1+CD8+T细胞。因非肿瘤特异性的CD8+T细胞在免疫治疗后不会增加Ki-67+细胞的频率，故循环性PD-1+CD8+T细胞的增殖更有可能是肿瘤特异性的，监测抗PD-（L）1抗治疗中循环性PD-1+CD8+T细胞增殖情况可以反映肿瘤微环境中浸润性T细胞的抗肿瘤细胞毒性。

研究结论汇总：

（1）肿瘤组织中存在外周血中CD8+T细胞克隆扩增，且克隆型均为CD38+HLA-DR+并多呈Ki-67+PD-1+。

（2）免疫治疗后3周PD-1+CD8+T细胞中Ki-67+细胞的频率/基线肿瘤负荷比值（Ki-67/TB）用以预测临床疗效存在对立结论。