Science：揭示蛋白BAF阻止细胞攻击自身DNA机制

作者：杨超月

2020年8月18日讯/生物谷BIOON/---病毒通过将其DNA注入宿主细胞进行增殖。一旦它进入细胞内液体，这种外来物质就会触发一种称为cGAS-STING途径的防御机制。一种称为环GMP-AMP合酶（cGAS）的蛋白也存在于液体内，它与入侵的DNA结合，产生一种新分子。这接着又与另一种叫做STING的蛋白结合，从而诱发炎症免疫反应。

有时，液体内所含的物质--以及与cGAS蛋白接触的物质--不是来自病毒，而是来自细胞本身，比如细胞核意外破裂后。当这种情况发生时，cGAS-STING途径并没有被激活。

如今，在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员证实了细胞如何对自己的DNA和来自病原体的遗传物质作出不同的反应，从而避免攻击错误的靶标。他们的发现为人体炎症反应中发生的复杂过程提供了新的见解。相关研究结果发表在2020年8月14日的Science期刊上，论文标题为“BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation”。论文通讯作者为瑞士洛桑联邦理工学院的Andrea Ablasser教授。

图片来自Delft University of Technology。

Ablasser教授及其团队针对一种称为Barrier-to-Autointegration Factor（BAF）的小蛋白的关键作用提出了新的见解。他们发现，通过与无害的DNA结合，BAF阻止cGAS蛋白结合DNA，从而阻止cGAS-STING途径激活。

BAF可以增强细胞核的功能，将核膜与内部的DNA连接起来。实验表明，当将这种蛋白从实验室生长的细胞中移除时，细胞核会破裂。这种破裂将遗传物质释放到细胞内液中，在那里遗传物质与cGAS蛋白接触，并触发cGAS-STING途径，就像它是外来DNA一样。

导致细胞核破裂的方法有很多种，比如施加机械压力。不过根据论文共同第一作者Baptiste Guey的说法，仅其中的一种方法---移除BAF蛋白---能引起免疫反应。Guey说，“因此，我们可以得出结论，BAF在防止细胞攻击自己的DNA方面起着关键作用。”

这种蛋白的抑制作用极为重要：虽然cGAS-STING途径帮助身体抵御感染，但它也需要受到控制。论文共同第一作者Marilena Wischnewski说，“细胞核偶尔会破裂，但细胞能够修复损伤。如果cGAS每次都与DNA结合，后果会更严重。”

过度活跃的cGAS-STING途径的危害可以在Aicardi-Goutières综合征中观察到。这种种罕见且通常是致命的遗传性疾病会诱发过度的炎症反应，就像身体的细胞不断受到入侵病原体的攻击一样。

BAF也被认为在某些类型的肿瘤中起作用。根据Wischnewski的说法，癌细胞中高浓度的BAF可能与较差的预后有关。她解释说，“这可能是BAF让肿瘤更具抵抗力。通过防止cGAS-STING途径的激活，它可能会让癌细胞逃避身体的免疫系统。”

这种蛋白在不同类型的细胞中以不同数量存在。这些研究人员计划深入研究这些数量变化，这是因为他们试图了解不同组织类型如何应对感染和炎症。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Baptiste Guey et al. BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw6421.

2.How a protein stops cells from attacking their own DNA
https://phys.org/news/2020-08-protein-cells-dna.html