2020年7月Science期刊不得不看的亮点研究
2020年7月31日讯/生物谷BIOON/---2020年7月份即将结束了，7月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
1.Science：重磅！分子伴侣介导的自噬调节胚胎干细胞的多能性，有望开发新的再生疗法
doi:10.1126/science.abb4467; doi:10.1126/science.abd1431
在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现胚胎干细胞中称为CMA（chaperone-mediated autophagy, 分子伴侣介导的自噬）的自噬过程可能作为修复或再生受损细胞和器官的新型治疗靶点。相关研究结果发表在2020年7月24日的Science
期刊上，论文标题为“Chaperone-mediated autophagy regulates the pluripotency of embryonic stem cells”。
图片来自CC0 Public Domain。
这项新的临床前研究首次展示了胚胎干细胞如何将CMA保持在低水平，以促进这种自我更新，而且我们揭示了两种可能操纵胚胎干细胞自我更新和分化的新方法来关闭这种抑制，以增强CMA活性和让它们分化成特化细胞。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学教授Xiaolu Yang博士说，“对于希望开发组织或器官再生疗法的人们来说，这是干细胞生物学领域的一个耐人寻味的发现。我们揭示了两种可能操纵胚胎干细胞自我更新和分化的新方法：CMA和一种由CMA调节的 称为α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate）的代谢物。合理干预或引导这些功能可能是提高再生医学方法效率的有力途径。”
2.Science：重大进展！揭示肿瘤起始细胞通过IL-33/TGF-β壁龛信号循环促进肿瘤进展
doi:10.1126/science.aay1813
一小部分具有长期致瘤能力的肿瘤细胞，即肿瘤起始细胞（tumor-initiating cell, TIC），在癌症的发展和治疗抵抗性中起着关键作用。然而，由于缺乏对TIC脆弱性的识别，有效的TIC靶向疗法的开发进展受限。正如正常干细胞受到来自特定微环境（即干细胞壁龛）的外部线索调控一样，TIC的干细胞样状态及其后代的恶性表型（malignant phenotype）受到来自TIC相关肿瘤微环境（即所谓的TIC壁龛）的各种因素控制。因此，从机制上理解TIC和TIC壁龛（TIC niche）之间的相互作用，可以加速持久性癌症治疗药物的开发。
利用鳞状细胞癌（SCC）的小鼠模型，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员之前已发现转化生长因子β（TGF-β）可诱导一部分耐药的TIC出现，从而产生浸润性、分化不良的后代。他们观察到，这些TGF-β反应性的肿瘤细胞在空间上与邻近基质中的局部TGF-β表达相关。因此，导致“富含TGF-β”的肿瘤微环境的机制可能是TIC-TIC壁龛相互作用出现的基础，并有可能被用来作为破坏TIC稳定的新靶点。
鉴于正常干细胞通过发送短距离信号来协调它们的壁龛，这些研究人员假设TIC可能会向邻近基质发送特定的信号分子，以诱导TIC支持性壁龛。在一项新的研究中，通过着重关注TGF-β反应性TIC附近的细胞因子环境（cytokine milieu）和免疫细胞，这些研究人员确定了TIC如何产生一种空间上独特的壁龛微环境，这是SCC的浸润性进展和耐药性所必需的。相关研究结果发表在2020年7月17日的Science期刊上，论文标题为“Tumor-initiating cells establish an IL-33–TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression”。
在寻找邻近肿瘤微环境的潜在旁分泌调节剂时，他们发现白细胞介素-33（IL-33）是TGF-β反应性TIC中上调最高的细胞因子。鉴于IL-33在正常情况下储存在细胞核中，他们发现它在NRF2介导的抗氧化反应中被释放到细胞外空间，这是TGF-β反应性TIC的标志。这种源自TIC的IL-33是SCC的浸润性进展和耐药性所必需的。
从机制上讲，IL-33诱导一部分表达IL-33受体ST2和高亲和力IgE受体(FcεRIα)的肿瘤相关巨噬细胞亚群在接近TIC的地方（即半径50μm内）堆积。这些以前未被重视的FcεRIα+巨噬细胞从骨髓源细胞中分化并交替激活，通过IL-33-ST2-NF-κB通路构建出一种富含TGF-β的壁龛微环境，从而诱导TGF-β信号旁分泌到TIC，并进一步上调IL-33的表达。阻断该通路或清除FcεRIα+巨噬细胞，都可减少TGF-β反应性TIC数量，降低浸润性肿瘤进展速度和化疗耐药性。
治疗抵抗性的TIC被认为是癌症治疗失败的主要元凶。通过研究小鼠模型，这些研究人员揭示了TIC壁龛形成的细胞和分子基础，其中TIC壁龛促进SCC恶性进展和出现耐药性。他们发现TIC和FcεRIα+巨噬细胞之间存在IL-33-TGF-β壁龛信号循环，这为自我强化TIC-TIC壁龛相互作用提供了机制上的新见解。这种相互作用可能是破坏TIC稳定以提高癌症治疗效果的潜在靶标。
3.Science：人类胎儿早期不完全的B细胞耐受性有利于多反应性B细胞的积累
doi:10.1126/science.aay9733
广泛的免疫球蛋白基因重排使得人类能够识别多种潜在病原体。这种抗体库（antibody repertoire，也译为抗体谱）在早期生命期间受到更多的限制，以防止自体反应性B细胞的产生，毕竟耐受性似乎并不完全。此外，新生儿血清中含有丰富的自身抗体，这也提示着妊娠期B细胞耐受性尚未完全建立。
B细胞是我们适应性免疫系统的主要支柱。它们在骨髓中发育，随后在血液中循环。B细胞负责产生针对侵入性病原体（所谓的抗原）的抗体。每个B细胞对一种抗原具有高度特异性。抗体是较大的称为免疫球蛋白的蛋白分子，分泌到血液中。它们也以膜结合的形式产生，存在于B细胞表面上，因此被称为B细胞受体（BCR）。
在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学和罗彻斯特大学的研究人员评估了从人类胎儿肝脏、骨髓和脾脏的B细胞中克隆的450多种抗体的反应性。相关研究结果发表在2020年7月17日的Science期刊上，论文标题为“Autoreactivity in naïve human fetal B cells is associated with commensal bacteria recognition”。
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