全球首个万人晚期癌症测序成果发布，或开启癌症诊疗新模式

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

今天，《自然医学》杂志上刊登了一个有关癌症的里程碑式临床研究 [1]！美国最好的癌症中心之一，纪念斯隆凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，简称 MSK）的研究人员利用他们独有的肿瘤检测技术 MSK-IMPACT 对超过 10000 名晚期癌症患者进行了基因测序，这是目前转移性癌症患者中最大规模的肿瘤测序研究 [2]。

研究中患者的癌症类型分布

基于测序结果，有 1000 多名患者参与了个性化的临床治疗实验。现在，研究人员不但可以确定癌症的类型和扩散程度，还能知道是哪些突变驱动着癌细胞，然后帮助患者选择最可能起效的疗法。

这项研究共包括 10945 例肿瘤样本，来自 10336 名患者。研究的通讯作者，遗传学家 Michael Berger 博士说：“这项研究代表了 MSK 在临床测序领域的一个‘高潮’，对我们来说，这前 10000 多名患者是一项大投资，我们通过他们建立了‘数据库’，其中有巨大的可挖掘潜力，这前 10000 名患者是我们的一个里程碑。”[3]

MSK-IMPACT（Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）是一个更加全面的癌症测序技术。目前，常规针对癌症的测序只在少数几种癌症中进行。相比之下，MSK-IMPACT 适用于任何肿瘤类型，而且还能够检测到罕见的突变以及其他关键的遗传变异 [4]。这种检测是肿瘤精准治疗的一个重要组成部分，灵活、全面的鉴定治疗中可靶向的基因。

MSK-IMPACT 基于二代测序技术，它并不是对肿瘤的全基因组或蛋白编码基因进行测序，而是以过去的癌症研究为基础，确定了 341 个重要的“癌基因”。研究人员对患者这些基因上所有的重要区域都进行了测序，可以检测到基因上所有蛋白编码区突变、拷贝数变化（CNAs）、启动子突变和基因组重排。MSK 的病理学系主任 David S. Klimstra 博士认为，这使得研究人员能够更全面的了解患者的“遗传变异”情况 [5]。

全球首个万人晚期癌症测序成果发布，或开启癌症诊疗新模式

从检测到出具报告的流程示意图

首先，研究人员比较了 MSK-IMPACT 与全外显子组测序（WES）的差别，通过对样本的检测，他们发现至少有 9% 的癌症相关突变是 WES 没有检测到的。而且，MSK-IMPACT 能够检测到的一些很重要的，基因组重排导致的“融合基因”，WES 也是检测不到的。研究人员在 1597 名患者（15%）中都检测到了融合基因，其中最常见的分别是 TMPRSS2-ERG、EGFRvIII、EML4-ALK 和 EWSR1-FLI1。

而后，研究人员将 MSK-IMPACT 的测序结果与癌症体细胞突变目录（Catalog of Somatic Mutations in Cancer，COSMIC）数据库做了对比，发现有 69% 的体细胞突变数据库中都没有收录！没有与之相匹配的正常样本测序结果的对比，这些突变是很难和一些罕见的遗传变异区分开的。

根据研究人员的介绍，传统的临床试验招募患者通常是以癌症类型为标准，但基于 MSK-IMPACT 检测，他们可以进行新型临床研究，以基因的突变为标准，具有相同突变的患者，尽管可能癌症类型不同，但是可以使用同一种靶向药物。比如前列腺癌、肾嫌色细胞癌、胶质母细胞瘤和胃癌中都有编码区基因 TP53 的突变。

全球首个万人晚期癌症测序成果发布，或开启癌症诊疗新模式

主要癌种和主要基因突变的对应以及突变类型的比例

TP53 基因是这次研究中发现的最常见的一个突变基因，41% 的患者都有携带，尤其是高级别浆液性卵巢癌（98%），食管腺癌（89%）和小细胞肺癌（85%）患者。其次是 KRAS 基因，携带者占所有患者的 15%，有 90% 的胰腺癌患者和 44% 的结肠癌患者都携带它的突变。

研究人员选取了常见的 16 种肿瘤，将 MSK-IMPACT 的检测结果与 TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库做对比，发现在突变位点的鉴定上是高度一致的。但是有一些 TCGA 中被发现突变频率很高的基因在 MSK-IMPACT 的检测下显示的突变频率更高，其中最具代表性的仍然是 TP53，在前列腺癌中，MSK-IMPACT 检测的突变频率是 TCGA 的 4 倍之多（29% 和 7%）。

还有一些在 TCGA 中突变频率不高的基因在 MSK-IMPACT 中却很高，例如前列腺癌中的 AR 基因（18% 和 1%）和乳腺癌中的 ESR1 基因（11% 和 4%）。这说明 MSK-IMPACT 检测所构建的数据库与现有的常用数据库的差异还是不小的。

全球首个万人晚期癌症测序成果发布，或开启癌症诊疗新模式

TERT 启动子突变（绿）和未突变（红）患者的存活率对比，从左至右依次为黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺乳头状癌