Science：初级运动皮层缓解疼痛的精细环路

作者：杨超月

　　初级运动皮层(M1)参与自主运动的控制。尽管M1与疼痛的调节有关，但潜在的回路和机制仍然难以捉摸。

　　近日，Rohini Kuner团队出人意料地通过M1层的6-mediodorsal thalamus pathway(6-背内侧丘脑通路)揭示了从M1到伏隔核奖励回路的连接，该通路专门抑制神经性疼痛中的负面情绪效价和相关的应对行为。最新一期的Science杂志接受并发表了他们的研究成果，名为“Layer-specific pain relief pathways originating from primary motor cortex”。

　　M1 控制自主运动行为，出乎意料的是，在皮质内记录和功能性神经影像学研究中，对疼痛的感知也会引起人类初级运动皮层的反应。M1 在慢性疼痛中经历可塑性，但我们对于 M1 在调节痛觉中的非常规作用的神经生物学基础知之甚少。涉及初级运动区域的经颅磁刺激或经颅直流电刺激的神经刺激疗法正在成为药物治疗的替代方案。然而，由于功效的可变性，其临床实用性受到限制，这也是因为我们对其底层通路缺乏基本的理解。

　　设计药物 (DREADD) hM3Dq (Gq) 或 mCherry（作为对照）激活的兴奋性化学遗传设计受体的小鼠，在其保留神经损伤 (SNI) 模型中，诱导神经性疼痛之前或之后，应用DREADD 刺激配体氯氮平-N-氧化物 (CNO)（图1A，B）。

　　驱动小鼠突触素启动子的hM3Dq表达，显著抑制对非毒性机械刺激的痛觉超敏峰值(图1C)。当神经性疼痛在 SNI 后 8 周期间长期维持时，机械性异常性疼痛的抑制得到强有力的保留（图1D）。

　　作者观察到M1中PV神经元的化学激活显著加重了神经性超敏反应，而化学激活SOM神经元则显著减少了机械性痛(图1E)。蓝光诱导的兴奋性 M1 神经元激活恰好与感觉刺激的时间范围一致，急性抑制了神经病小鼠的机械和冷异常性疼痛（图1F）。

　　作者进一步观察到第 2/3 层（图1G）或第 6 层（图1H）的选择性激活，均不影响神经病小鼠的伤害感受行为。相比之下，选择性激活 M1 第 5 层重现了整个 M1 激活所见的抗痛觉过敏作用（图1I）。在激活 M1 或各个层或下游通路的抗痛觉过敏作用下，未观察到性别差异。

图1. M1 限制性激活导致神经病小鼠的疼痛缓解，异常性疼痛的逆转通过第 5 层发生。

　　在后肢 M1 皮层的所有兴奋性神经元中表达 ChR2，并通过光遗传学刺激 M1 投射到 ZI（图2A）或外侧，和腹外侧 PAG（图2B）中进行验证，并观察到每一种都可以显著抑制神经性异常性疼痛。进行逆行标记，发现M1中包含标记的第 5 层神经元(图2C)。

　　大多数接受 M1 单突触输入的 ZI 神经元包括非 GABA 能神经元（图2D）。数据表明，大多数分别在 ZId 和 ZIv 中接受 M1 输入的神经元不属于上述 GABA 能神经元类别（图2E）。其次，SNI 小鼠的光遗传学 M1 刺激增加了 ZId 神经元中的活性标志物 Fos，但不增加 ZIv 中的Fos，并且这种增加是非 GABA 能神经元特有的（图2F）。

　　总体而言，GABA 能神经元，在 SNI 后 M1 刺激下显示 Fos 表达降低，表明局部 ZI 微环路内的调控（图2G）。

　　在神经病变小鼠中，光遗传M1刺激导致接受M1直接突触输入的PAG神经元Fos表达显著增加(图2J)，表达plc β4的神经元Fos表达比例显著降低(图2M)。

图2. M1第5层投射到ZI和PAG中特定的神经元群体，可抑制神经性机械性异速痛。

　　M1 激活如何降低神经性疼痛中的负面情绪效价？M1-ZI、M1-PAG 或 M1 层 5-PAG 通路的光遗传学激活不会重现神经病小鼠显示的 CPP 表型（图3A）。M1 的第 6 层密集投射到不同的丘脑核团，而丘脑内侧 (MD) 将与疼痛的厌恶成分相关的上行感觉输入传递到前额叶和边缘皮质。

　　使用顺行（图3B）病毒追踪实验研究了 M1 与 MD 的连接性，注意到后肢 M1 的第 6 层主要针对 MD 的侧域（MDL）。在整个后肢 M1 中表达 ChR2或使用特定的转基因小鼠系选择性地在第 6 层表达 ChR2，并在 MDL 中特异性地光遗传学激活投射，发现神经病小鼠发展出显著的 CPP，而感觉超敏反应没有任何变化（图3C和D）。

　　双重多点标记显示MD中的M1第6层投射区，和从rACC反向标记的MD区彼此不重叠(图3E)。其次，与rACC相比，MD的MDL结构域与其他新皮层结构域的连接更紧密。第三，从M1第6层接收直接输入的MDL神经元几乎完全是非GABA能神经元(图3F)。