预测性生物标志物研究助力R/M HNSCC精准免疫治疗

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　帕博利珠单抗在复发/转移头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）的治疗中显现出良好的疗效和安全性。然而，对于不同组织学亚型和程序性死亡配体1（PD-L1）表达情况的患者，帕博利珠单抗显示出不同的抗肿瘤活性。临床上，可根据生物标志物表达情况来选择帕博利珠单抗治疗获益较高的患者。肿瘤突变负荷（TMB）、综合阳性评分（CPS）、T细胞相关炎性基因表达谱（TcellinfGEP）等生物标志物可以预测肿瘤对帕博利珠单抗应答情况，目前被监管机构批准为预测帕博利珠单抗疗效的生物标志物。在本文将要介绍的研究中，研究者合并分析了KEYNOTE-012和KEYNOTE-055的患者数据，并对其进行了生物标志物的分析，证实TMB、TcellinfGEP和CPS可分别获共同作为预测R/M HNSCC患者对帕博利珠单抗治疗应答的生物标志物。现特邀宁夏医科大学总医院肿瘤医院詹文华教授、陕西省肿瘤医院安媛教授、西安交通大学第二附属医院王中卫教授权威点评。

　　研究背景与目的

　　TMB、TcellinfGEP、CPS可作为预测帕博利珠单抗治疗获益的生物标志物，关于这些生物与标志物对患者获益的指示作用仍需进一步探索。本研究将对KEYNOTE-012或KEYNOTE-055研究中接受帕博利珠单抗治疗的R/M HNSCC患者进行综合生物标志物评估，为临床中选择用药方案提供参考。

　　研究方法

　　研究合并了KEYNOTE-012和KEYNOTE-055入组的患者数据，评估他们的CPS、TMB、TcellinfGEP和人乳头瘤病毒（HPV）状态。根据各生物标志物表达水平将患者分为高TMB（≥175mut/exome）、低TMB（<175mut/exome）组，高CPS（≥1）、低CPS（<1）组以及非低TcellinfGEP（≥-0.318）、低TcellinfGEP（<-0.318）组。利用逻辑回归分析以上几组患者的客观缓解率（ORR）与各自对应的生物标志物的关联。Cox回归分析则被用于评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与对应生物标志物之间的关联。

　　研究结果

　　KEYNOTE-012和KEYNOTE-055的患者数据合并后，共有257名患者可获得TMB数据，254名患者可获得PD-L1表达情况，236名患者可获得TcellinfGEP相关的数据（表1）。TMB、PD-Ll和TcellinfGEP均与ORR显著相关（P<0.01）（图1）。TMB、CPS、TcellinfGEP不同表达水平亚组的中位PFS和OS向预期方向分离（图2）。PD-L1和TcellinfGEP存在中等程度的相关性（Spearman P=0.47）。在多变量模型中，TMB、PD-L1和TcellinfGEP各自对ORR有独立的预测性（P<0.001）。生物标志物水平高的患者的ORR较高；TMB和PD-L1水平高或TMB和TcellinfGEP水平高的患者ORR最高。在HPV亚组中，较高的生物标志物（PD-L1、TMB和TcellinfGEP）分布与患者对帕博利珠单抗的应答有关。

　　表1 人群基线情况

预测性生物标志物研究助力R/M HNSCC精准免疫治疗