一文简览之双抗药物的独特价值
抗体药物，正在进入以"双抗"与"ADC"为代表的"工程化时代"，这会是个不小的技术浪潮。抗体药物的"工程化改造浪潮"不涉及底层技术的颠覆、却有着巨大的升级和拓展空间，对基础积淀不足但试错优势巨大的中国企业来说，正是扬长避短，发挥比较优势的难得机遇。
市场上对双抗价值的理解有多种多样，其中很多观点认为双抗药物只不过是普通单抗1+1排列组合的游戏，并不认相比单抗或单抗联用有显著的增量价值。对此并不完全认同。过去一段时间，我们再梳理了一遍双抗药物的技术机理和临床价值，以更新对行业的系统认知，欢迎多交流。
一、双抗药物的技术背景
双抗是"双特异性的单克隆抗体"或者说是"双特异性单抗"的简称。因此，它们仍然属于"单抗"——只不过"双特异性单抗"是双特异性的，与单特异性的普通单抗有不小的差异。抗体药物一般都是"Y"型分叉的IgG亚型抗体。普通IgG抗体有两个scFv（单链可变区），这两个scFv跟复制粘贴一般，是完全一样的。因此，普通单抗药物与天然单抗分子一样，空有两个识别域，却只能识别一个抗原表位，属于"二价单特异性"抗体。双特异性单抗（下文统称"双抗"）则是通过工程化改造，拥有了识别两个不同抗原表位的能力，这种新能力可以赋予双抗一些新功能，进而创造新的临床价值。
对于双抗药物，一个先决的技术问题，是如何实现"双特异性"。一种思路，是保留单抗的天然结构，只是把两个完全相同的识别域，换成两个不同的识别域。另一种思路，是只截取带有识别域的scFv，然后跟搭积木似的进行组合重构。前一种思路设计的双抗属于IgG-like，后一种思路设计的双抗属于Fragment-based，在它们基础上衍生出了非常多的双抗技术平台。下图列示了部分经典设计，真实的结构多样性会远超下图，这为双抗药物带来一个重要的特征：很强的非标属性。不同设计、不同结构，会带来不同的产品性能。比如全球几款进入临床后期的PD1(PDL1)/CTLA4双抗，它们在临床实践中的性能差异很大，已经无法看成是可替代的同类产品。这种非标属性使得双抗和ADC等技术一样，"门槛长在门里面"，不能简单地用"赛道"思维去推演，而必须是"产品"逻辑去比较。如果做出来的产品性能远逊于国内外同行，那选对靶点也没意义；如果做出来的产品性能远超国内外同行，那再多的低性能竞品也不必担心。
在"全长双抗"还是"片段双抗"的路线选择上：
第一种思路是基于scFv片段的思路，因为设计灵活、生产纯化简单，在行业早期更受欢迎。其中，以安进的BiTE技术平台最受关注，不仅诞生了第一款有真正临床影响力的获批双抗（贝林妥欧），而且推进了大量候选药物进入临床；但BiTE分子量不够大，在肾脏中会被肾小球滤出，导致血液中半衰期太短而必须高频给药。后来，安进自己也选择了把Fc加回BiTE来延长半衰期。下图总结了进临床双抗的结构分类，蓝色部分增长缓慢，而土黄色部分增长迅猛，逐渐成为主流。因为半衰期和给药频次的考虑，结构路线之争的天平已经向包含Fc的IgG-like倾斜。
上图除了能告诉我们不同结构路线间的此消彼长外，也展示了2013年后全球双抗药物供给的爆发性增长。从正面的角度解读，是双抗赛道的价值越来越受认可；从负面的角度解读，是未来的竞争压力不容小觑。一个高度非标、且供给在迅猛发展的行业，能不能做出远超同行竞品的性能、或者开辟全新的赛道方向，对于实现不可替代性价值至关重要。
第二种思路是IgG-like双抗的设计思路，这里仍然会有个"二价OR四价"的路线选择问题：四价双抗的设计是比较简单的，在原来"Y"型分叉头部再接两个scFv（如康宁杰瑞的KN046等），或者尾部再接两个scFv（如康方的AK104等）就能实现；二价双抗的设计要麻烦得多，因为必须设计成非对称结构，这会带来"重链错配"和"轻链错配"的问题。为了解决二价IgG-like型双抗的错配问题，罗氏(基因泰克)的科学家先是通过引入突变创造"Knobe-In-Hole"(KIH)设计（类似卡扣），后来又在KIH基础上延伸了"CrossMab"设计（放大轻链差异性），这样就大大提高了正确配对比例和抗体得率。
这里有个问题：明明简单的四价对称双抗就可以搞定，为什么非得舍近取远去攻二价非对称结构？我们的理解，与早期双抗大多基于"T细胞接合器"（TCE）的背景有关。TCE一头结合肿瘤细胞上的TAA（肿瘤相关抗原）、一头结合T细胞上的CD3，然后利用双特异性把肿瘤细胞和T细胞拉在一起去形成新的免疫突触。如果把双抗做成"2+2"四价对称结构，双抗上的两个CD3识别域有可能会介导T细胞与T细胞的自相残杀，因此需要做成"1+1"的非对称二价或者，或者最多像罗氏"2:1"平台那样做成"2+1"结构，才能避免T细胞间的互杀风险
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