健康中国孕妇高岭土活化血栓弹力图的参考区间调查

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

今天和大家分享一篇郑大附一检验科的同行2019年发表在ThrombosisResearch上的一篇名为Trimester-specificreference intervals for kaolin-activated thromboelastography (TEG®) in healthyChinese pregnant women的论文。
该
论文思路清晰，研究手段简单易行，利用实验室常规检测设备（TEG 5000），通过简单的数据统计，便完成了一篇较高质量的学术论文，给我们提供了很好的借鉴。研究背景：妊娠对女性来说是一个特殊的生理过程。孕期凝血功能增强，抗凝功能减弱。止血系统产生生理上的高凝状态，以满足怀孕的正常生理需求，并保护母亲免受围产期出血。妊娠期凝血和抗凝功能的监测对于产科出血和静脉血栓栓塞等产科并发症的预防、诊断和干预具有重要意义。常见的凝血测定如凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(FIB)不能提供关于凝块形成动力学、凝块强度、凝血因子之间的相互作用、血小板功能和纤维蛋白溶解的综合信息。血栓弹力图(TEG)提供了一种评估血浆凝血因子和血小板从凝块形成到溶解的动态相互作用的方法。TEG分析仪使用少量全血样品，测量从将血液放入设备到最初的纤维蛋白形成、凝块速率、强化和纤维蛋白-血小板结合直至最终凝块溶解期间血小板与蛋白质凝血级联的相互作用。凝块的时间、速度、强度和稳定性表明患者是否处于正常、低凝或高凝状态。怀孕期间止血系统的生理变化可能会对实验室检测项目产生影响。如果沿用常规人群的TEG参考区间对孕妇进行凝血系统功能判断，可能会妨碍妊娠期止血疾病的准确诊断和治疗。因此，建立孕妇TEG具体参考区间具有重要意义。研究方法：研究对象：2017年6月至2019年1月，郑州大学第一附属医院门诊进行产前检查的孕妇共1705人。为了选择明显健康的孕妇，首先排除了大多数没有详细临床信息的孕妇。然后采用以下排除标准:急性或慢性感染、肿瘤、心血管、肾脏、肝脏或呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、血栓栓塞或凝血障碍史、病理性出血、复发性流产(≥3次)、先兆子痫、胎盘早剥、先兆流产、高血压或糖尿病等。951名孕妇被排除在外，最终754名健康的孕妇(年龄19-44岁)被纳入研究。筛选流程见图1。入选的孕妇根据其孕周分为三组:第一组(1-12周)、第二组(13-27周)和第三组(28-40周)。同时招募了145名18-45岁的健康非孕妇作为对照。非孕妇排除标准与孕妇相同。

检测方法：TEG5000(Haemonetics Corporation, Braintree, USA)及配套试剂常规检测TEG，方法略。检测参数包括反应时间（R）、凝块形成时间（K）、α角、最大振幅（MA）、30分钟溶解百分比（LY30）、凝血指数（CI）、估计溶解百分比(EPL)，此外还有PMA、TMA、A、G、E、TPI等等。R、K、Angle、MA、LY30、CI被广泛接受，而EPL、PMA、只是厂家提出的。因此，在本研究中分析这些广泛使用的参数(R，K，Angle，MA，LY30和CI)。典型的TEG检测结果如图2。

统计分析：Kolmogorov–Smirnov检验数据正态分布情况，采用Dixon检验去除极端值（即相邻极端值差如果＞1/3极差，则剔除）。剔除极端值之后，以2.5及97.5百分位数确定参考区间。根据正态分布情况，采用Mann-Whitney U 及Kruskal-Wallis H检验比较各组各参数之间的差异，P < 0.05认为具有显著性。结果：主要检测结果情况见图3-1至图3-3。

主要包括以下几点：（1） R, K, Angle, MA and CI 在孕妇及非孕妇对照中，差异显著；（2）从孕早期至晚期，可以观察到R和K值逐渐下降，同时Angle、MA和CI逐渐上升；（3） LY30在各组中未显示出明显差异各组参考区间及90%置信区间见表1。

讨论：TEG检测发明于1948年，并于20世纪80年代应用于临床。它被广泛用于肝移植和心脏手术中凝血病和抗凝治疗的监测以及术中输血的指导。直到20世纪90年代早期，TEG才开始用于评估产科并发症中的止血障碍。TEG检测已实现床旁化，操作简便，易于实施的特点使得其进入快速发展。但目前在产科广泛使用TEG仍然需要进一步的大规模、多中心和更强有力的研究证据。已有文献报道了TEG在产科的几个潜在应用领域，如指导产后出血的输血治疗，评估妊娠期低分子量肝素的抗凝效果，指导弥散性血管内凝血的治疗，评估羊水对孕妇凝血功能的影响，监测先兆子痫的凝血情况等等。正是由于TEG在妊娠人群中的应用越来越广，在评估妊娠期TEG的结果时，应采用妊娠期特有参考区间。笔者感悟：在郑大附一的这项研究中，研究者不仅对妊娠及非妊娠两组人群进行了对比，显示出TEG各项参数之间的区别，其对于妊娠人群进行了早、中、晚的分组，使得数据更进一步细化。结果表明，这一分组有其实践意义。当前，大部分实验室在进行TEG检测的时候，沿用的都是厂家赋予的参考区间，并没有进行细分，而孕妇的出凝血功能在孕期确实会产生较大波动，采用TEG进行凝血功能监测的时候，参考区间的适用性是值得考虑的问题。该研究由于研究对象的数量、地域分布等的原因，所得出的参考区间不一定适合广泛推广，且如果能够对于这部分研究对象在从孕早期向中、晚期甚至分娩后进行动态观察，将更有意义。但这不妨碍这篇文章给我们临床工作以及科研设计、论文撰写等方面带来的思考。看似简单的研究报告，发表在了影响因子3分多的杂志上，值得我们学习和借鉴。