基因治疗罕见病，孤儿药会打破天价难求的困境

作者：张馨予

　　文 | 观察未来科技

　　罕见病又被称作“孤儿病”（orphan disease），专门用于治疗和控制罕见病的药物也被称作“孤儿药”（orphan drug）。然而，罕见病之所以叫罕见病，就是因为患病人数稀少，以至于孤儿药的市场需求不大，除非以天价销售，否则很难收回成本。在这样的情况下，大多数制药公司都只能选择绕道而行。

　　于是，罕见病患者就不得不面临这样一个现状：既缺乏对症的药物，也得不到有针对性的治疗；即使有相应的药物，经济上往往也负担不起。一直以来，罕见病治疗都是医学上的痛点和难题。但随着基因疗法的深入，未来罕见病的个性化精准医疗正在展现出眉头。

　　基因治疗罕见病

　　人类基因组拥有高度的稳定性，正常情况下，细胞中有着诸多的机制，为的就是确保基因能够精准地复制。然而，正如再精密的机械也会出故障，基因同样会发生各种各样的突变。在相当一部分情况下，基因突变本身并不一定是坏事——如果没有这些意外的错误，生命也就无法演化，人类也不可能出现在地球上。

　　不过，一些基因突变却是有害的。如果突变让基因编码的蛋白质出现问题，就可能引发一连串的连锁反应。困扰霍金多年的渐冻症，部分致病原因就是SOD1（superoxide dismutase 1，超氧化物歧化酶1）基因编码的蛋白失活，导致SOD1不能正常清除对细胞有害的自由基，让神经细胞大量损伤凋亡。

　　渐冻症和急性间歇性卟啉病只是由基因突变引发的疾病的两个例子。突变可在基因组任何位置发生，而不同的基因突变会导致多种疾病——超80%的罕见病多为单基因遗传病。不过，罕见病虽然罕见，但离我们的生活也并不遥远。根据世界卫生组织的统计：全球范围内，约有5000-8000种罕见病，其中，能找到明确致病基因的仅有3000多。将这些患者加在一起，总人数已接近4亿。也就是说，我们身边每不到20个人里，就有1名罕见病患者。

　　罕见病除了罕见之外，更是面临无药可治的艰难现状。对于罕见病患者而言，人数的稀少就意味着资源的匮乏。毕竟，WHO将罕见病定义为患病率0.65%~1%的疾病，其治疗药物也因市场需求小而被形象地称为“孤儿药”，曾经很少获得大多数制药公司青睐，包括每年治疗费用高达40.95万美元、进入福布斯价格最昂贵药物榜单的治疗阵发性夜间血尿症药物Soliris等。

　　针对罕见病药物的研发，西方一些国家已经颁布了一系列法案。早在1977年，澳大利亚就颁布了第一部针对孤儿药开发的政策法案《罕见病药物纲要》。

　　而影响最大的，则是美国在1983年颁布的《孤儿药法案》。根据该法案，对孤儿药的研发能够得到联邦政府、州政府的认可和鼓励。在该法案的刺激下，制药公司投入了大量研发经费，迄今已有近400种孤儿药面市，还有450种正在开发之中。遗憾的是，在这些孤儿药中，能治疗占罕见病主体的遗传性罕见病的药仍然非常稀少，仅有50多种。大多数药物的所对之症，实际上是同一类疾病。尽管如此，《孤儿药法案》已经极大地推动了罕见病的研究和治疗。

　　中国台湾地区在2000年也出台了《罕见疾病防治及药物法》，对罕见病患者使用的药物和维持生命所需的特殊营养品实行全额报销。

　　值得一提的是，在孤儿药的研发热潮之下，业界对于罕见病的热情正维持在高位。过去的10年里，FDA颁发的“孤儿药资格”数量以7%的年复合增长率逐年增加，2017年创下历史最高，总量达到477个，较2010年翻了2.5倍，可见越来越多的创新药物研发正集中到罕见病领域。曾获“孤儿药资格”的药物获批上市的数量以16%的年复合增长率快速上升，2018年全年共有94款（注：针对不同适应症，一款药物可多次获批）。2019年，这一数字也达到了75款。

　　不可否认，过去十几年里，罕见病治疗领域的确获得了喜人的发展——无论是获批药物的数量，还是医药企业的研发热情，都维持在高位。但与此同时，罕见病的数目庞大，还有大量的空白需要去创新、去突破，而针对还未解决的庞大的罕见病，基因治疗则提供了一条新的出路。

　　罕见病治疗的第一步

　　实际上，罕见病治疗的第一步，首先得是罕见病的诊断，但一直以来，罕见病却难逃诊断难的困境。北京病痛挑战公益基金会秘书长王奕鸥表示，许多患者的诊断之路曲折而坎坷。甚至有的罕见病患者最终确诊的时间超过20年，平均下来也要超过5年。

　　造成这种情况的原因是多方面的。一方面，由于患者的症状与真正的病因往往不是那么显而易见的相关，所以许多人在就医初期只是像上述那位戈谢病患者那样“头痛医头，脚痛医脚”。另一方面，许多医生相关临床诊断经验不足，以及患者早期意识的缺乏也是诊断难的原因之一。可以说，罕见病的确诊在全世界都是一个问题。