引人关注的核酸产业园
引人关注的核酸产业园 | mRNA 疫苗究竟是？- MedChemExpress
2022-07-22 15:21 来源: MedChemExpress
原标题：引人关注的核酸产业园 | mRNA 疫苗究竟是？- MedChemExpress
何为核酸药物？
核酸是核苷酸聚合成的生物大分子化合物(可分为脱氧核糖核酸 DNA 和核糖核酸 RNA)，是生命的最基本物质之一。以 DNA 或者 RNA 为载体或靶向目标的药物称为核酸药物。
目前所有成药的靶点中，蛋白质为药物靶点的主要类型，蛋白的立体结构为小分子药物提供了结合位点，但因为蛋白质结构的复杂性，仍然存在不可成药或者难以成药的问题。如果以 RNA 或 DNA 为靶点，不仅能够扩大用于治疗疾病的靶点比例，同时还具有解决"不可靶向"、"不可成药" 难题的巨大潜力。
核酸小干扰 RNA (siRNA)，反义核酸 (ASO)，适配体 (aptamer) 以及 mRNA 疫苗和 mRNA 药物是当前临床核酸药开发的主要形式。之前，我们已经简单介绍过 siRNA 等小核酸药物 (见推文: RNA 治疗——带来无限可能性)，今天小 M 的目光将聚焦：当红顶流——mRNA 疫苗。
什么是 mRNA 疫苗？
mRNA 疫苗实际已研究多年，包括在开发寨卡、狂犬病和流感疫苗过程中；2020 年底 Moderna 首款 mRNA 疫苗 (mRNA-1273) 的获批上市，为新冠疫情防控贡献出一份力量。宾夕法尼亚大学的 2 位科学家 Katalin Karikó 和 Drew Weissman 因研发了"工程改良的 RNA 技术，使新冠疫苗的快速开发成为可能，推动了 mRNA 疫苗在新冠疫情中的研发和使用" 被颁发 2022 年科学突破奖。
关于 mRNA 疫苗的临床试验表明，它们能够提供持久的免疫反应。mRNA 疫苗不是活病毒疫苗，不会干扰人类 DNA。
mRNA 疫苗的作用机理
mRNA 疫苗主要包含合成的 mRNA 分子，这些分子指导抗原的产生，从而产生免疫反应。
目前主要有两种主要类型的 RNA 疫苗开发：非复制 mRNA (NRM) 和病毒衍生的自我扩增RNA (SAM) 疫苗。传统的非复制 mRNA 可编码感兴趣的抗原并包含 5' 和 3' 非翻译区 (UTR)，而自扩增 RNA 不仅编码抗原，还能编码病毒复制机制，从而使细胞内 RNA 扩增和蛋白质表达丰富的病毒复制机制来放大免疫反应。
疫苗的作用机制：依赖人体的体液免疫和细胞免疫
适应性免疫反应由产生抗体的 B 细胞 (体液免疫) 和 T 细胞 (细胞免疫) 介导。疫苗可诱导抗体提供保护，并且使得免疫细胞产生记忆，免疫记忆使免疫系统能够识别并在以后对相同病原体的暴露做出快速反应。编码抗原序列的 mRNA 疫苗可通过脂质纳米载体等递送方式被引入细胞，然后人体细胞通过翻译产生抗原，从而激活免疫反应。与传统疫苗相比，mRNA 疫苗通过内源性表达抗原蛋白，诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。
mRNA 疫苗递送技术的发展
裸 mRNA 注射已成功用于体内免疫，特别是优先靶向抗原呈递细胞的形式，但这种递送方式的效率较弱，且裸 mRNA 在注射后往往会迅速降解。解决 mRNA 疫苗的传递效率是重中之重。
(1). 借助常见的物理方法，如电穿孔、基因枪、微针等，可提高裸 mRNA 抗原呈递的效率。但是物理方法可能会使得细胞死亡增加和对靶细胞或组织的进入的限制。
(2). DCs 输送系统的离体装载: 通过在体外将编码肽、蛋白质或其他抗原的 mRNAs 转染到 DCs 中，然后将加工后的 DCs 转移回宿主体内以启动抗原特异性免疫反应。这种方法具有细胞特异性和高转染效率，但是成本较为昂贵。
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