CRISPR十周年：这是它未来的四个发展方向

作者：杨超月

　　2012年6月28日，生物医学迈入了一个崭新的纪元。这一天，《科学》杂志在线发表了一篇里程碑式的论文，介绍了后来被简称为CRISPR的全新基因组编辑工具。在接下来的十年里，它颠覆了整个生物技术领域，不仅大大加速了基础科学的研发进程，也带来了许多有望从根本上治愈疾病的创新疗法。2015年，《科学》杂志将这一工具评为年度突破。2020年，带来这一技术的两名科学家也斩获了诺贝尔化学奖的殊荣。

　　时光荏苒。很快，距离这篇论文的发表也已经过去了十年。从细菌体内的“免疫系统”，到修改人类生命天书的“基因魔剪”，这十年里，CRISPR技术可谓是一飞冲天。展望未来，它也将继续为人类健康带来深远的影响。

　　意外的发现

　　如同科学中的许多重磅突破那样，CRISPR基因编辑技术的发现也可以说是源自意外。几十年前，一名叫做Francisco Mojica的博士生在西班牙攻读博士学位，研究一种古细菌。在分析其DNA序列时，Mojica观察到了一个有趣的现象——这些微生物的基因组里，存在许多奇怪的“回文”片段。这些片段长30个碱基，而且会不断重复。在两段重复之间，则是长约36个碱基的间隔。对于这种具有规律性的重复，Mojica先给它起了一个拗口的名字“常间回文重复序列簇集”（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats），随后又给它找了一个好记的缩写——CRISPR。

　　后续的研究发现CRISPR及其背后的一套复杂体系，其实是原核生物的一种“免疫系统”，用于对抗噬菌体等病毒的感染。具体来说，它能教会这些原核生物“识别”能带来致命后果的病毒，并将它们的基因信息储存在自己的基因组里。而在实际遇到这些危险的病毒后，这套系统就会使用一类叫做“CRISPR相关蛋白质”（缩写Cas）的酶对病毒的遗传序列发起攻击，让自己免受病毒感染。

　　法国科学家Emmanuelle Charpentier教授后来在链球菌里发现，想要让CRISPR系统起作用，不仅需要CRISPR序列和Cas蛋白，还需要另外一种叫做tracrRNA的全新RNA分子。这一发现也在2011年发布在了《自然》杂志上。为了更好地理解这一RNA分子的作用，在当年3月的一场学术会议期间，她与同样对CRISPR机制有所涉足，且在RNA研究上卓有建树的Jennifer Doudna教授，并邀请她进行学术合作，后者欣然应允。

　　两人的合作很快擦出了火花。仅仅是相见的一年多后，她们就阐明了CRISPR复杂系统中各个不同组成部分所扮演的角色，并在试管中重现了这一系统在细菌体内能做的事——对目标DNA进行剪切。更为重要的是，她们表明通过对这一系统进行改造，我们可以用它在指定的位点切开任何DNA分子，便于后续的基因编辑。在诺奖委员会的新闻稿中，称这一实验是“划纪元”的。

　　这一工具在问世后，于生物医学领域得到了广泛应用。基础生物学家们拿它来研究各个基因的功能；植物学家们用它来改造作物，提高对疾病的耐受能力；医学研究人员们则已在开发一系列基于CRISPR的疗法，造福罹患遗传病、乃至癌症的病患。能修改生命蓝图的科学家们，正在为全人类带来更多的福祉。

　　任何突破性的工作都离不开大量科学家的贡献，CRISPR也不例外。在2020年诺贝尔化学奖揭晓后，《自然》杂志的一篇文章也提醒我们，这一领域的先驱还有更多：立陶宛的Virginijus ik nys教授在差不多的时间发表了关于CRISPR应用的论文，表明使用Cas9的系统可以切开预先设定的DNA序列；张锋教授与George Church教授在2013年初各自发表的论文则表明这一技术能用于人类细胞，打开了应用于人体的大门；另外一些科学家则指出，开发锌指基因组编辑技术的Dana Carroll教授算是这一领域的奠基人，也应得到更多的关注……可以肯定的是，没有所有参与者的加入，CRISPR基因编辑技术势必难以得到如此迅猛的发展。

　　CRISPR未来的四个方向

　　CRISPR技术自问世以来，已经发生了很多轮的迭代与更新。比如其针对的对象可从DNA延申至RNA；其编辑方式从依赖DNA双链断裂后的修复机制，到不引起DNA链断裂的单碱基编辑；其应用也从简单的基因编辑，扩展到了疾病检测等领域。

　　日前，CRISPR技术先驱之一Doudna教授在一场会议上分享了她对CRISPR技术的未来展望，指出有四大场景值得期待。首先，CRISPR将带来治疗许多疾病的疗法。“我不想说所有疾病，但可以确定的是，这个技术能为许多疾病带来影响，不仅仅是罕见疾病。”她说道。之所以这么说，是因为围绕CRISPR，已经有了许多创新。