分析样本近千例，开启儿童肿瘤泛基因组学研究

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

Nature | 分析样本近千例，开启儿童肿瘤泛基因组学研究鼓舞人心

2022-02-20 20:05 来源: 超级生活达人

原标题：Nature | 分析样本近千例，开启儿童肿瘤泛基因组学研究鼓舞人心

撰文 | 沈伟责编 | 郭跃龙

近几十年来，儿童肿瘤的治愈率已增加至约80%。但在发达国家，肿瘤仍是一岁以上儿童疾病相关的首要死因。即使幸存，很多儿童仍需承受手术、化疗及放疗的长期后遗症，包括精神障碍、器官毒性以及继发肿瘤等。

儿童肿瘤在组织病理学和分子亚型方面都和成人肿瘤不同，阐明儿童肿瘤完整的遗传特征，对开发出更精准、更少伤害的疗法非常重要。

2018年2月，德国海德堡霍普儿童癌症中心的 Stefan M. Pfister 教授领衔的联合研究团队在 Nature 上发表题为The landscape of genomic alterations across childhood cancers的文章。通过对24种不同分子类型的儿童（或青少年/青壮年时期）的肿瘤进行基因组改变的综合分析，在突变频率和显著突变基因方面，发现了一些与成人肿瘤显著不同的差异。并解析了儿童肿瘤在突变信号、胚系突变、结构及拷贝数变异、潜在药物靶标等方面的主要特点，发现了149个推定的肿瘤基因。结果显示：

1. 儿童肿瘤患者中的突变和结构变异少于成人；

2. 儿童肿瘤常由单一基因驱动，研究显示有大约57%的肿瘤包含这种单一基因驱动的突变，此外还发现有大约7.6%的肿瘤与遗传自双亲的突变相关；

3. 与成人肿瘤相比，儿童肿瘤中的相关基因突变差异较大，研究中大约只有30%的基因突变一致性；

4. 有一半的肿瘤所包含的突变都有相对应的，或已经存在，或正在研发中的靶向治疗药物。

该研究整合了多个来源的全基因组和全外显子组测序数据集，得到一个泛癌队列，包含914名患者的961例肿瘤样本，95%患者诊断时间为18岁及以下，另5%为25岁及以下。 中枢神经系统肿瘤是此次分析的重点。

儿童肿瘤的体细胞突变频率整体比成人肿瘤低14倍（每Mb 0.13 vs 1.8）。超突变（每Mb的突变数10以上）只发生于MSH6或PMS2有双等位基因突变的H3.3或H3.1 K27野生型的高级别胶质瘤。

此外，MSH2、MSH6或PMS2单等位基因突变的K27野生型高级别胶质瘤突变频率也较高。探讨这些高突变肿瘤是否对免疫检查点抑制剂有反应，将具有重要临床意义。

肿瘤遗传易感性基因的胚系突变。该图总结了（a）每种肿瘤类型中，有一个致病性胚系突变的患者的比例;（b）根据涉及的样本数量对突变基因排序;（c）肿瘤易感性基因相关的细胞进程;（d）经发病率校正后的胚系突变的频率、估计的可能与遗传倾向性相关的儿童肿瘤的总比例。

从致病性的胚系突变来看，本研究显示， 约7.6%的儿童肿瘤有遗传倾向性（经发病率校正后，该比例为6%）。最为常见的是肾上腺皮质癌（50%）和伴亚二倍体的急性B淋巴细胞白血病（28%），其次是K27野生型高级别胶质瘤、非典型畸形横纹肌样肿瘤、SHH亚组的成神经管细胞瘤、视网膜母细胞瘤（每种约15-25%）。

胚系TP53突变，有高度临床重要性，估计在1.5%的儿童肿瘤患者有，单个肿瘤类型中有超过10%。胚系突变多与DNA错配修复和双链断裂修复基因有关。这两组都有临床意义，如，错配修复缺陷患者可为免疫检查点抑制剂的候选者。

从体细胞角度，研究发现了77个显著突变的基因（SMG），最常见类别是表观修饰相关的基因，其次是转录调控和MAP激酶相关基因。与胚系突变不同的是，TP53是所有SMG中唯一的DNA修复基因，而成人肿瘤有9%的SMG属于这一类。此外，PI3K相关的SMG是成人肿瘤中最常见的，但儿童肿瘤只有3%。 47%的儿童肿瘤有至少一个驱动的SMG，其中，大多数肿瘤（57%）只有一个驱动的SMG。校正发病率后，儿童肿瘤最常见的SMG为TP53、KRAS、ATRX、NF1和RB1。