多重耐药革兰氏阴性菌感染的治疗

作者：张馨予

重症行者翻译组

在危重症患者，多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）感染的治疗面临很多挑战。虽然应该尽快给予有效的治疗。但是，对许多抗菌素类的耐药性几乎总是会降低充分的经验覆盖的可能性，并可能产生不利的后果。现有患者的用药史和当地微生物流行病学的最新信息，对决定MDR-GNB的基线风险及和指导经验性治疗选择很重要。目的是避免治疗不足或治疗过度。快速诊断和实验室流程对于预测诊断和快速缩窄抗生素谱都是最重要的。目的是降阶梯治疗，并与抗生素管理工作原则一致。虽然在地区、医院甚至单个病房有很大的变化，但是耐碳青霉烯类肠杆菌，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌已在全世界越来越被高频率的报道。近些年，新的治疗选择，例如头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、普拉唑嗪和埃拉瓦环素（新型四环素类）已经能获得。其他也很快就能获得。这为有效控制由这些菌引起的严重感染提供了一些期待已久的资源。但是，他们的优化利用在未来长期需要得到保障，是为了尽可能延迟耐药的出现和传播直至出现新药。尽管取得重大进展，在危重病人，剂量和持续时间的药代动力学/药效动力学的最优化仍有一些需要进一步研究的不确定部分，也应该考虑将耐药选择作为主要终点。在不久将来，严重MDR-GNB感染的危重患者的治疗不但需要专家和复杂的临床推理，当然要考虑目标人群的特质，还要有充分经验性覆盖的需求，以及考虑到MDR-GNB不同的耐药机制，对新型抗生素越来越多特殊的酶水平作用的需求。

摘要

在过去的15年，因为多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）的选择和扩散，危重症专家和感染性疾病咨询顾问对于ICU严重感染危重患者的治疗早已面临着新的特殊挑战。

实际上，尽管耐药的发展自一开始就与抗菌治疗相伴，但只是在近些年GNB才开始以不可忽略的数量显示对常用抗生素共同耐药。这迫使临床医师去思考将药物和受损的活动联合的治疗方案，和/或再发现旧药的最适药代动力学和毒性问题。这些均没有高水平证据来指导床旁决策。幸运的是，这种情况最近已经开始改变了。因为对一些MDR-GNB例如耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）和耐碳青霉烯假单胞菌（CRPA）具有强抗菌作用的新药被引进市场。

尽管如此，新药的实用性并不意味着一种简单和成功的治疗，有几个原因：（1）大多数新药抗CRAB作用仍有不良反应，（2）新型β内酰胺/β内酰胺酶抑制因子（BL-BLI）的抗CRE作用是依赖于耐碳青霉烯类的碳青霉烯酶类型的。（3）新型抗生素耐药已经开始出现，新型抗生素应该避免被广泛应用，这是为了缓解将来抗性进一步发展后的选择压力。（4）另一方面，为了不延误积极治疗，充分覆盖MDR在有严重感染和MDR风险因素的危重病人中应该得到经验性的保证。存在这么多因素，MDR-GNB感染的危重症患者的治疗已经成为一件很复杂的任务，这需要专门知识，还有患者病史和当地微生物流行病学的不断更新，这是为了迅速识别MDR-GNB风险以及所涉及的最可能的耐药药物。

在应用β内酰胺（一些已经可以获得例如头孢他啶/阿维巴坦，头孢洛扎/他唑巴坦和美罗培南/法硼巴坦，一些在不久将来也将能获得）治疗严重MDR-GNB感染的新可能性来看，后面的因素是很重要的。这样就不可避免的提出来一个问题，即可疑耐药决定因素的类型（例如碳青霉烯酶类型）是否应该不止是指导更好药物的选择能够施行，也要指导升级或降级的决定，这也是为了在酶水平完成抗菌管理工作目标。

在这篇综述中，我们讨论现在和将来ICU严重MDR-GNB感染危重患者的治疗方法。

方法

作为这篇叙事性综述的基础，首先在PubMed/MEDLINE数据库使用不同的相关关键词组合（例如ICU、阴性、治疗、管理、新型抗生素、新药、假单胞菌、不动杆菌、克雷伯氏菌、MDR）进行文献检索。后来，探讨文献，进行进一步重复研究：（1）在危重症患者MDR-GNB现有的治疗选择（2）在危重症患者MDR-GNB进一步的治疗选择。

在危重症患者MDR-GNB现有的治疗选择

目前应用的治疗严重MDR-GNB感染危重患者的药物的最主要特征在下面几个段落做了简要介绍。图一所示是一个指导应用目前可得到的药物治疗严重MDR-GNB感染危重患者的可能的临床推论的举例。

多粘菌素类

多粘菌素作用类似GNB外薄膜的清洁剂，可抑制细菌活动。可获得的应用于人体的是粘菌素（多粘菌素E）和多粘菌素B。当他们仍经常是（有时是唯一）CRE，CRPA，CRAB的可靠选择时，在过去几年经常被用于治疗MDR-GNB感染。现在，他们仍然作为CRAB感染的一线治疗选择（在更多有效药物审批期间）。然而治疗CRE和CRPA 的可用的新型药物无论何时都应该是优先的，因为潜在的多粘菌素相关的肾毒性或者次优浓度（尤其在肺部）风险。此外，耐药增加的这种令人担心的趋势在一些国家已经被报道（例如意大利和希腊）。因此，使用多粘菌素在剂量和适应症方面应该尽可能达到最佳，这是为了既能达到最好效果又能抑制进一步多粘菌素耐药的出现。因此，一项国际共识文件最近已经被提出，是为了在多粘菌素仍很重要的时候，指导它在所有情况下（如CRAB感染，对新药BL-BLI耐药的CRE和CRPA）的合理使用。

氨基糖甙类