降低升高的Lp(a)：新兴的治疗药物

作者：张馨予

近年来，血脂异常的治疗取得了重大进展，LDL-C是预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要干预目标，然而很多患者经过降LDL-C治疗后仍有残余ASCVD风险。脂蛋白a [Lp(a)]水平升高与早发ASCVD风险增加相关。使用他汀类药物、贝特类药物或胆汁酸螯合剂干预Lp(a)水平效果不佳。第二代反义寡核苷酸（ASO）、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin9（PCSK9）抑制剂等较新的降脂药物能够有效地降低Lp(a)水平。

什么是Lp(a)？

脂蛋白a [Lp(a)]是一种特殊的低密度脂蛋白，由载脂蛋白-B（apoB）和载脂蛋白-A（apoA）两部分组成，是一种纤溶酶原样糖蛋白。ApoB在结构和理化特征上与LDL-C相似，而apoA由富含碳水化合物的蛋白质组成。Lp(a)颗粒大小差异明显。

研究发现，Lp(a)的血浆水平因人而异，不同种族之间的范围从20 mg/dL到>2000 mg/dL不等，几乎20%的人处于极端水平。

尽管Lp(a)诱发动脉粥样硬化的确切机制尚不清楚，但已经在动脉粥样硬化斑块的动脉壁中发现了这种脂蛋白。Lp(a)与斑块中泡沫细胞形成和脂质沉积有关。

Lp(a)：动脉粥样硬化和血栓形成事件的危险因素

Lp(a)是心血管疾病风险的标志物，升高的血清Lp(a)水平是心血管疾病的独立危险因素。荟萃分析显示，心血管疾病风险与Lp(a)水平增加大致呈线性关系。基线时Lp(a)≥30 mg/dL与心血管事件风险比（HR）增加相关，独立于其他心血管危险因素。Willeit等报告，在接受他汀类药物治疗的患者中，心血管疾病风险与Lp(a)水平增加大致呈线性关系。

数据表明，在接受最大耐受剂量他汀治疗的患者中，仍然存在残余心血管疾病风险，升高的Lp(a)水平是一个可以干预的进一步降低残余风险的目标。

Lp(a)的临床阈值难以确定，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）提出了在没有任何心血管风险的白种人中，最佳Lp(a)水平为低于第80百分位，约<50 mg/dL。加拿大心血管病学会（CCS）建议关注Lp(a)>30 mg/dL者，该组人群的心血管疾病风险增加了大约2倍。

对于早发冠状动脉疾病和/或对他汀或胆汁酸螯合剂治疗无效的血脂异常患者，应考虑进行Lp(a)筛查。此外，Lp(a)升高引起不良临床结局的患者可能受益于Lp(a)筛查，包括有冠脉搭桥史、经皮腔内冠状动脉成形术史、心脏移植史以及家族性血脂异常病史的患者。

Lp(a)升高的药物治疗

阐述Lp(a)水平升高患者管理的临床实践指南很少，目前指南大多侧重LDL-C的管理。

表1 降低Lp(a)水平的药物

备注：ULN，正常上限；WMD，加权平均差；SC，皮下给药；PO，口服。

1常用降脂药能否降低Lp(a)？

（1）他汀类药物

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）可有效降低降低LDL-C和甘油三酯，并增加HDL-C。然而，他汀类药物在降低Lp(a)水平方面无效，还可能具有负面影响。有研究报告，他汀治疗后Lp(a)和apoA水平可能升高。一项荟萃分析显示，与安慰剂相比，他汀增加了血浆Lp(a)水平。

（2）贝特类药物

贝特类药物可有效降低甘油三酯和升高HDL-C水平。研究发现，贝特类药物对血清Lp(a)的影响不可预测或者是不利的；也有研究显示，贝特类药物可以降低Lp(a)水平。

（3）Omega-3脂肪酸

使用omega-3脂肪酸降低Lp(a)水平的研究得出的结果并不一致。Herrmann等评估了omega-3对冠状动脉疾病患者Lp(a)水平的影响，在35名Lp(a)升高患者中，23人Lp(a)水平下降，其他患者Lp(a)水平升高或不变。

一项研究调查了二十碳五烯酸（EPA 1800 mg/d）对血管疾病患者血清Lp(a)和脂质水平的长期影响。治疗24个月，24名患者中有9人基线Lp(a)水平升高，这些患者在用药12个月和18个月时血清Lp(a)降低；然而，在基线Lp(a)水平正常的患者中，没有观察到Lp(a)水平的显著变化。

2哪些药物能够有效降低Lp(a)？

（1）缓释烟酸