“小分子”之上 “基因”未满，RNA药物到底行不

作者：张馨予

　　来源

　　丰硕创投

　　疾病治疗可以分3个层面，除了最常见的作用于蛋白功能层面的各类小分子、抗体药物等，以及被认为是终极方案的基因层面的治疗之外，还有一类介于基因转录发生之后、蛋白质生成之前的RNA水平的治疗。

　　一场mRNA新冠疫苗的“东风”，催着RNA药物开始欣欣向荣。据EvalutePharma和BCG预测2024年RNA治疗市场规模将达到86亿美元，2018-2024年的年复合增长率可达35%。

　　那么RNA药物能在哪些领域治疗疾病，已经取得哪些市场成果，上市之后一定优于蛋白层面的治疗药物吗？本文带您一起了解。

　　RNA药物的技术分类

　　提到RNA药物，人们最熟悉的当属被FDA紧急授权使用的mRNA新冠疫苗。若按CB Insights的分类标准看，mRNA疫苗属于以编码蛋白质为目的的RNA药物，此外还有另外两类RNA药，它们分别是：（一）以RNA为靶点的，主要有单链的反义寡核苷酸药物（ASO）、双链的RNA干扰药物（RNAi）；（二）利用RNA自身的空间结构，靶向蛋白质的RNA分子药物，RNA适配体药物就属于这一分类。

　　2004年，FDA曾批准过1款适配体RNA药物。近年来获批的都是以RNA为靶点的ASO、RNAi（以siRNA为主）药物。获批药物的研发公司也非常集中，4款siRNA药物全部被Alnylam垄断，ASO药物基本被Ionis和Sarepta瓜分。

　　图1近年来获批的RNA药物

　　（公开资料，丰硕创投整理）

　　siRNA药物的作用机理

　　RNA干扰是抵御外源基因入侵的自然过程，获得过2006年诺布尔生理学或医学奖。具体过程是外源导入或者由转基因、病毒感染等各种方式引入的双链RNA，一旦进入细胞内就会被一个称为Dicer的酶切割成为21-23个核苷酸长度的片段RNA，即小干扰RNA（siRNA）。该siRNA片段解旋成单链RNA后，会与一系列酶结合形成诱导沉默复合体（RISC）。RISC再通过碱基配对与siRNA互补的内源mRNA结合，如果这种结合具有特异性，那么内源mRNA就会被内切酶切割成无法翻译的RNA碎片；如果结合不具特异性，RISC复合物就粘在mRNA上，阻止核糖体在内源mRNA上的移动和翻译，使基因表达沉默。

　　图2siRNA的作用机理（Alnylam官网）

　　所以，siRNA是双链结构，通过专门将其中一条链设计成与突变基因编码的特定蛋白质的mRNA互补，模拟RNA干扰这一自然生物过程来治疗特定的疾病。当然，也可以靶向和提高与疾病通路相关的其他非致病蛋白（即不是由单个基因突变引起的蛋白）的水平来提供治疗益处，理论上也可以直接靶向并破坏病毒RNA从而解决传染性疾病。

　　ASO药物作用机理

　　ASO是化学合成的单链核苷酸分子，通常设计为长度在13-30个核酸序列的与靶向基因序列互补的短片段。ASO与目标RNA精确结合后，通过以下几种常见的作用机制 ①通过激活内源性RNA酶促反应对目标mRNA的降解；②与mRNA的翻译起始点结合，抑制翻译；③抑制天然反义转录本（NATS）的功能；④改变剪切体的剪切位置，来阻止致病蛋白质的产生。

　　ASO独特的单链结构使得它们可以直接与mRNA结合，可以通过几乎所有的给药途径来实现治疗，减少药物对身体其它部位的暴露。

　　图3ASO的作用机理（Ionis官网）

　　适配体RNA药物的作用机理

　　适配体RNA药物是一种短单链寡核苷酸，利用其三维结构特异性地与蛋白质结合，类似抗体药物。适配体具有体积小、较低免疫原性、无细胞化学合成以及较强组织穿透力等优点。但可能因为它们不能高浓度表达，从而无法有效调节蛋白质功能的原因，适配体技术没有像其他RNA技术那样获得广泛应用。

　　治疗非基因疾病的情况

　　湿性老年性黄斑病变（wAMD）

　　黄斑变性不是基因疾病，发病原因尚未明确，通常认为是高龄退化的自然结果。湿性AMD的主要病理基础是脉络膜新生血管化，而血管内皮生长因子(VEGF)已被证实在脉络膜新生血管形成中起重要作用。