基因编辑还有很长的路要走！发展面临何样障碍

作者：杨超月

　　基因编辑编年史可以追溯到30年前，第一次基因编辑是在酵母细胞实验中完成，但是直到近5年，随着CRISPR技术出现并且迅速成为目前最受欢迎的基因编辑手段，诞生于20世纪70年代末的重组DNA技术才真正被视为在人类新药研发中取得了革命性进步。

　　专家预测这种基因编辑技术将会改造我们的星球，甚至改变我们生活的社会和周边的生物。基因编辑技术可能代表了药物研发的新纪元。大量创新公司正在引领基因编辑治疗产品的开发工作，并吸引了来自风险投资机构和制药公司的大量投资。然而，我们也应该谨慎地看到，基因编辑产品成为常规疗法之前，还需要解决一系列重大技术挑战。

　　发展面临障碍

　　基因编辑技术使用一种切割细胞中特定DNA序列的酶——核酸酶，针对具体的疾病将相关基因进行删除、修复或替代。这些技术包括大范围核酸酶、锌指核糖核酸酶、转录激活因子样效应物核酸酶和常间回文重复序列丛集。

　　2015年前横空出世的CRISPR-Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评选为2015年度的突破技术。由于简单性和低成本，成为了最受欢迎的基因编辑技术，广受学术科学家、投资者、企业家、世界杯2022预选赛积分榜业内人士以及公众的拥趸。

　　虽然基因编辑最初的重点主要针对罕见的遗传性疾病，但它其实具有更加广泛的应用。

　　基因编辑技术可以适用于农业，以改善动植物育种，为农民和消费者带来好处。在环境保护方面，基因编辑有可能挽救受气候变化威胁的濒危生物，或者创造新的生物燃料作为化石燃料的替代品。

　　简单地说，可以将基因编辑比作在计算机上的查找、替换或删除功能的文本操作。许多基因编辑技术的拥护者认为技术的适用性没有任何限制，因为它赋予遗传研究人员和药物开发人员强大的编辑能力，不仅能撕下整页（指大段的错误基因信息），而且可以精准地调整某个特定单词（指某个基因，甚至是某个碱基），从而实现改变或改善特定症状的目标。

基因编辑还有很长的路要走！发展面临何样障碍

　　的确，目前的治疗性基因编辑研究的指数级增长得益于近30年来基因治疗的基础研究突破。CRISPR出现并成为有潜力的临床开发候选药物只有几年，2016年6月美国就批准了第一个临床试验。

　　但是我们也必须看到，第一款基因疗法上市花了30多年。预测治疗性基因编辑产品什么时候能获批上市并不容易。科学家表示基因编辑领域目前仍然有重大障碍要克服，如果参照传统基因疗法的临床开发进度，我们在对新技术的激动之外还需要更多的耐心等待。

　　须确保精准编辑

　　哈佛大学遗传学教授George Church是基因组学领域的先驱之一，也是CRISPR技术的发明人之一，他说：“大约2 400种基因治疗已被批准进入临床试验，几乎所有这些试验都涉及增加基因，少数涉及抑制基因功能。当人们听他说到基因治疗领域正在开展如此多的临床试验时，大多数人都会感到惊讶。”

　　他认为，在开发基因编辑的现阶段，释放技术的巨大潜力主要取决于克服体内和体外向细胞提供有效荷载的障碍，然后确保精准编辑。教授说：“体外基因编辑明显是让基因进入细胞最简单的手段，也有很多有趣的靶标。CRISPR技术目前的问题在于体内疗效，以及脱靶活性。”另外，他认为将体外基因编辑转化为广泛可销售的产品，一个关键的未解答的问题是：“我们究竟是依照每名患者的不同来开发gRNA（真核生物中参与RNA编辑的具有与mRNA互补序列的RNA），还是开发出一种能应用在所有条件下的gRNA。”

基因编辑还有很长的路要走！发展面临何样障碍

　　Church作为麻省理工学院的遗传学教授，与企业家关注的具体技术应用相比，他更多地向我们提供了基因编辑技术的全景。他说：“今天对基因编辑的描述是误导性的，因为现有的候选药物都不代表他认为所谓的‘精准的基因编辑’。”

　　他解释说：“增加基因时，基因能插入到染色体的任何一个位置。要移除或是下调一个基因表达，你要么引入一个干扰分子，要么直接攻击这个基因，把它弄成一团糟。在一定程度上，这也是随机的。”

　　Church教授认为的“精确的基因编辑”意味着改变DNA的核苷酸成分——腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶。“例如拿走一个胸腺嘧啶，补上一个腺嘌呤这样的操作，或者是指正好移除4个碱基，不多不少。”