基因药物系列（四）——基因编辑（下）

作者：张馨予

基因编辑（上）篇我们介绍了基因编辑的发展历史和三代基因编辑技术的优劣势对比。下篇我们将重点介绍基因编辑的主要企业和产品研发进度，以及基因编辑技术的应用亮点和未来发展趋势。

基因编辑主要企业和产品研发进度

Sangamo

Sangamo位于美国，已经深耕ZFNs基因编辑技术有20余年，并且是该技术的主要专利持有者。由于Sangamo的研究和开发工作，ZFNs在基因编辑领域取得了多项第一：第一个编辑人类细胞基因、第一个编辑体外基因和第一个编辑体内基因。通过技术改进，Sangamo将ZFNs的开发周期由三个月缩短至10天，缩小了这项技术在开发周期上与CRISPR/Cas技术的差距。

公司同时基于ZFNs技术开发了四大药物平台——基因治疗、细胞治疗、体内基因组编辑和体内基因组调节。并与辉瑞、赛诺菲等制药巨头建立了合作关系，目前在研的药物共有21，各覆盖遗传病、肿瘤、神经系统疾病等领域。

图：Sangamo的四大药物平台研发管线

资料来源：根据公开资料整理

Editas Medicine

由CRISPR/Cas基因编辑三巨头之一——张锋博士创建, 致力于将CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a基因组编辑系统的能力和潜力转化为治疗世界各地严重疾病患者的药物。Editas公司的研究和开发工作主要集中在那些治疗手段很少或尚无治疗手段的疾病上，目前拥有9个在研项目，适应症涵盖眼部疾病、杜氏肌肉营养不良症、神经系统疾病、镰状细胞病、β地中海贫血、癌症等，此外公司也正在与合作伙伴开发基于CRISPR/Cas系统编辑免疫细胞治疗。

Editas目前已与多家公司建立了合作关系，包括艾尔建、AskBio、BlueRock和百时美施贵宝等，其中与艾尔建合作开发的EDIT-101是Editas公司在研产品线中进展最快的产品，也是世界上首个进入临床试验的CRISPR基因编辑药物。

Leber先天性黑蒙10型（LCA10）是一种常染色体隐性遗传病，由CEP290基因中的双等位基因功能丧失突变引起。通常出现在婴儿早期，患者表现出严重的视锥营养不良，而且视力低下，甚至完全丧失。2017年12月10日，FDA批准了Spark公司的AAV基因疗法，通过腺相关病毒AAV，将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞，从而治疗Leber先天性黑蒙2型，该疗法是FDA批准的首个基因疗法，售价高达85万美元/年。

然而，这一方法却对Leber先天性黑蒙10型（LCA10）无能为力，因为CEP290基因的编码序列长达7.5kb，远超AAV病毒的包装能力极限（4.7kb），因此无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。

Editas Medicine的研究团队通过使用AAV5载体通过视网膜下注射，将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP290基因的正常表达，进而让眼睛重获光明。这一方法，巧妙的避免了AAV病毒包装能力的局限，也为这一类遗传病的治疗带来了全新的研究思路。

图：Editas Medicine的药物研发管线

资料来源：根据公开资料整理

CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics由诺贝尔奖获得者，CRISPR作用原理的发现人之一Emmanulle Charpentier创建，专注于利用其专有的CRISPR/Cas9平台开发治疗严重疾病的变革性基因药物。CRISPR Therapeutics公司已经建立了一系列的产品管线，涵盖血红蛋白病、肿瘤学、再生医学和罕见病四大领域。该公司在血红蛋白病领域的产品CTX001和在免疫肿瘤学领域有3个在研产品CTX110、CTX120、CTX130，均已进入到临床试验阶段；在再生医学领域，有一款针对I型糖尿病的产品正在申请临床试验。此外，该公司还有四个针对糖原贮积病Ia型（GSD Ia）、杜氏肌营养不良(DMD)、强直性肌营养不良1型(DM1)、囊性纤维化（CF）的研究项目，正处于临床前研究阶段。