ADE效应，新冠疫苗研发之踵？（下篇）

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　在上一篇文章里笔者简单介绍了抗体和ADE 效应，原计划本篇文章会讨论 ADE 效应是否会阻碍COVID-19 疫苗的研发。然而时过境迁，这一个多月来发生了许多事，特别是三款公布了三期临床数据的疫苗的问世，令人们看到了隧道尽头的亮光。所以，笔者决定也介绍下目前流行的几类疫苗，并讨论它们各自的优缺点。

　　COVID-19 感染中存在 ADE 效应吗？

　　先说一下答案，没有决定性的证据表明存在。

　　那么这个担忧是从何而来的呢？主要是因为临床上观察到的一个现象，SARS 和 COVID-19 病患体内的抗体滴度与病情的严重程度以及死亡率呈正相关。但是这并不能表明抗体会导致 ADE 效应进而加重病情，上述关系可能只是因为病情严重的患者体内病毒载量较高，因此会产生相应较多的抗体。

　　还有一些二次感染病例也导致了人们对于 ADE 效应的担忧。例如《柳叶刀》的《传染病》子刊报道了美国内华达州一男子二次感染了 SARS-CoV-2，第二次感染的病情比第一次还要严重。对此的解释其实不止 ADE 一种，可能性更大的原因包括”暴露于更大量的病毒“，以及”二次感染的病毒更具有毒性”。并且目前 COVID-19 的治愈患者数千万，二次感染的案例非常罕见，个例并不具有普遍性。

　　图 1. 美国内华达州的二次感染病例的时间轴

　　虽然体外实验发现了 SARS 与 MERS 会在细胞水平通过感染巨噬细胞引发 ADE 效应，但是动物模型的研究并不能给出明确的免疫病理学证据来证明 ADE 效应存在于在机体层面。而导致 COVID-19 的 SARS- CoV -2 是否会感染巨噬细胞并进行复制都还尚不明确，更别提体内存在ADE 的证据了。

　　图 2. 上次编辑翻译的这个图太棒了，所以我决定“一图多用”，帮助大家回忆一下我们提到过的ADE效应

　　此外，人体内可能存在因为其他低致病性冠状病毒感染所产生的抗体，这些抗体有和新感染的 SARS-CoV-2 交叉结合的可能, 而这种“不好”的结合并不能起到中和的作用。我们上一篇提到过，低浓度、非中和抗体是有导致 ADE 的风险的。所以理论上来说，这也是一个 ADE 效应的来源，不过依然没有证据来证明这个猜测。

　　接种 COVID-19 疫苗会导致 ADE 效应吗？

　　虽然机体自身产生的抗体引发 ADE 效应的可能性很小，我们依然不能忽视疫苗的潜在风险。

　　在 SARS 疫苗早期筛选的动物实验中，确实观察到过 ADE 效应的存在。但是更多的实验结果表明，那些可以引发针对 S 蛋白（病毒进入细胞所依赖的途径之一）中和抗体的疫苗，能够可靠地保护实验动物免受病毒的侵袭，并且没有感染或病情加重的迹象。这给了 COVID-19 疫苗研发提供了策略上的启示，研究人员也应该筛选是那些可以引发高浓度中和抗体的疫苗，这些疫苗的成功机会大，ADE 风险低。举例来说，只呈递 S 蛋白亚基的疫苗，理论上来说引发 ADE 效应的风险是会更低的。

　　图 3. SARS-CoV-2 S 蛋白结构

　　灭活疫苗被认为在理论上有比较高的引发 ADE 风险，因为可能呈递引发非中和抗体的抗原。

　　二十世纪六十年代发生过灭活的 RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗导致了儿童接种者的致命性感染的案例。后续研究发现，因为使用了福尔马林进行的灭活，所以 RSV 表面抗原的构型发生了改变，引发的抗体在遇到真正的 RSV 病毒时没有起到中和抗体的作用，反倒是形成了免疫复合物（参见上一篇文章提到过的第二种 ADE 机制）。

　　不过即使是有“前科”，生命学科的实力已经今非昔比了，加之人类对于灭活疫苗的研发也是最具经验的，所以可以在很大程度上避免 ADE 的风险。近期对于 COVID-19 灭活疫苗的调查发现，进入临床阶段的灭活疫苗并非具有先天劣势。中国主攻的几个灭活疫苗项目，目前已经进入到了三期临床。