【病例解析】EGFR基因扩增的临床意义有多大？

作者：张馨予

目前，EGFR基因扩增还未被权威诊疗指南或推荐所收录，相关证据等级弱于已知的EGFR L858R和exon19del等突变类型，EGFR基因扩增的临床意义仍需进一步研究探讨，但它也正在渐渐成为潜在的重要生物学靶点。

案例一

1 患者信息

患者男，51岁，2016年12月确诊非小细胞肺癌，初诊初治。

2 临床描述

为寻求患者行靶向治疗的可能性，采集患者外周血样本于安诺优达基因科技进行基于高通量测序技术（NGS）的肿瘤基因检测——安复坦AnnoUltra-ctDNA检测。

3 可作用变异结果

本次检测发现EGFR基因发生扩增。临床研究提示，EGFR扩增可能对EGFR靶向药物敏感。本样本未检出NCCN非小细胞肺癌诊疗指南中提示的MET、ROS1、ALK等基因热点变异。

4 检测结果用药提示

5 回访结果

本案例患者后续选择服用厄洛替尼进行治疗，CT检查示肿瘤缩小明显，持续用药治疗中。

案例二

1 患者信息

患者女，43岁，2016年9月确诊低分化肺腺癌，病理分期T4N3M1。基因突变检测史：EGFR exon19del，exon20p.T790M；靶药史：吉非替尼，AZD9291。

2 临床描述

患者行EGFR-TKI吉非替尼治疗后进展，AZD9291疗效有限，试图寻求耐药原因及更佳治疗方案，采取患者外周血于安诺优达行安复坦AnnoUltra-ctDNA检测。

3 检测结果

4 检测结果用药提示

备注：本次检测发现EGFR基因突变。2017年NCCN非小细胞肺癌诊疗指南中提示EGFR存在敏感突变及T790M时，可能对一/二代EGFR-TKI耐药，对三代EGFR-TKI敏感。该样本为肺腺癌，存在吉非替尼和AZD9291用药史，有研究提示EGFR扩增可能通过配体诱导活性导致对三代EGFR-TKI（AZD9291）不敏感。

EGFR 扩增的临床意义

您认为当前EGFR扩增是否具备临床意义（治疗靶点、预后因子、诊断分型），并支持/接受EGFR靶向药物治疗EGFR扩增的非小细胞肺癌患者？（我们将在下次【病例】中公布投票结果，敬请期待）

案例解读

针对案例一，有临床研究表明，EGFR突变阴性但扩增阳性的患者，可从一代EGFR-TKI治疗中获益，相较于突变及扩增双阴性的患者具有相对更长的PFS、OS，以及更高的ORR（客观缓解率）及DCR（疾病控制率），但生存期仍差于敏感突变阳性或突变及扩增双阳性的患者。

针对案例二，Cancer Res 2017年2月发表的细胞学研究表明，携带EGFR敏感突变的细胞系经三代EGFR-TKI处理后，发生耐药，耐药机制之一为：野生型EGFR扩增导致的配体诱导活化，蛋白表达增高可刺激下游通路活性加强，难以被EGFR-TKI抑制。因此该例样本AZD9291疗效不佳可能与EGFR发生扩增相关。同时该研究后续体外及体内研究提示Rociletinib（未上市）联合Cetuximab（西妥昔单抗）可克服EGFR扩增耐药机制，显著抑制该类耐药肿瘤生长。

EGFR 扩增的临床意义

安诺优达医学团队在收集了二十余项高质量研究（包括临床前功能验证及多种癌症的临床研究）的基础上，综合分析发现，EGFR扩增具有重要的生物学意义，是重要的肿瘤发生驱动事件。同时临床研究显示，EGFR基因扩增患者对EGFR靶向药物敏感。