Cell最新研究：这几种氨基酸对大脑发育很重要！

作者：张馨予

　　▎药明康德内容团队编辑

　　大脑的正常发育，当然要靠内在的基因指令，但也离不开营养物质的支持。顶尖学术期刊《细胞》日前发表的一项新研究，强调了一组必须从食物中摄取的氨基酸在大脑发育过程中起着关键作用。

　　我们知道，构成蛋白质的各种氨基酸中，有些氨基酸是我们无法自己合成、必须通过食物来获得的，它们被称为人体必需氨基酸。根据氨基酸的化学性质，它们可以分为碱性氨基酸、酸性氨基酸和中性氨基酸。

　　在这项研究中，其中被称为大型中性氨基酸（简称LNAA）的一组氨基酸（包括色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸）引起了研究人员的注意。

　　"通过检查大脑不同发育阶段的代谢状态，这组氨基酸似乎对出生后的神经发育期尤为重要。”研究论文的第一作者、奥地利科技学院（ISTA）的博士生Lisa Knaus指出。动物实验显示，一旦神经元缺乏这组营养物质，小鼠不仅在出生后大脑发育不良，而且这种异常会持续终身，导致长期的行为变化。

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　　这项研究的负责人Gaia Novarino教授与其团队在先前的工作中发现过自闭症谱系障碍的一种罕见新形式，导致疾病的主要原因是一个被称为SLC7A5的基因发生了突变。这个基因编码LNAA转运蛋白，因此其遗传缺陷意味着患者无法将必需的大型中性氨基酸运送进神经细胞。

　　根据来自疾病的这条线索，研究团队开始追问氨基酸对大脑发育的作用。

　　他们在一些小鼠的神经细胞中删除了Slc7a5这个基因，并将突变小鼠与健康小鼠进行比较。动物实验的结果显示，突变小鼠在胚胎阶段似乎大脑发育还挺正常，然而在出生后很快显现出严重问题：突变小鼠表现出小头畸形（microcephaly），其大脑皮质最外层神经元大多会在出生后的头几天死亡并消失，因此它们的大脑皮质明显要比健康小鼠的更薄。

　　▲与健康小鼠（左）相比，缺少LNAA的小鼠（右）大脑皮质比较薄（图片来源：参考资料[2]；Credit：Lisa Knaus/ISTA）

　　深入分析表明，大脑皮层在出生前后经历重大的代谢重塑，而在此过程中，这些突变小鼠由于缺少转运蛋白，它们的神经细胞不能充分“吃”到那些必需氨基酸。而且氨基酸代谢还进一步与脂类代谢相互关联，最终神经元代谢程序被严重扰乱。

　　这些“挨饿”的神经元活性不足，无法正常发送电信号，于是大脑发育关键期很快就被淘汰。用研究人员的话来解释，“就像自然选择一样，只有最适应的细胞才能活下去”。

　　▲研究示意图：大脑在整个发育过程中经历了关键的代谢重塑，LNAA对于围产期神经元的代谢状态、兴奋性和存活有重要作用（图片来源：参考资料[1]）

　　差异不仅仅体现在刚出生后，而是会持续到成年。尽管发育关键期过后，神经元的死亡和活性恢复正常，但是突变小鼠的大脑始终偏小。脑部发育异常还逐渐从行为表现出来，包括运动障碍、社交能力缺陷等，与SLC7A5基因突变患者的异常行为模式类似。

　　研究人员总结说，这些结果详细地表明，大脑在整个发育过程中经历了重大的代谢重塑，当代谢和营养供应方面发生变化，小小的变化也会对大脑发育及其功能产生严重的后果。

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　　参考资料：

　　[1] Knaus et al., Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.037

　　[2] Feed them or lose them. Retrieved Mar. 29, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/983995