Nat Commun：琥珀酸将成为治疗II型糖尿病骨病发症
糖尿病是一种以慢性高血糖症为特征的代谢紊乱和代谢异常的疾病，糖尿病患者骨质疏松的机制尚不清楚。在这里，我们研究来自高血糖（2型糖尿病，T2D）和正常血糖小鼠的骨髓基质细胞（BMSCs）代谢组学的差异。来自T2D小鼠的BMSCs中，基本上有一百四十四种代谢物被调节，而三羧酸（TCA）循环是高血糖受损的主要代谢途径之一。重要的是，来自T2D小鼠的BMSCs中，TCA循环中的中间体代谢物琥珀酸酯增加了24倍。琥珀酸作为细胞外配体通过与破骨细胞谱系细胞上的特异性受体结合并在体外和体内刺激破骨细胞发生而起作用。靶向受体活化的机制抑制破骨细胞发生。该研究揭示代谢物介导的破骨细胞发生，有助于揭示代谢紊乱中骨质疏松的调节机制。
一种脆性症已经成为糖尿病的并发症，糖尿病是以代谢物异常调节的慢性高血糖为特征的代谢性疾病。 T2D与小梁缺损有关，骨的皮质多孔性增加。然而，糖尿病和骨代谢受损的病理生理机制尚不清楚。在细胞效应方面，是否存在由高血糖引起的异常代谢物和骨维持中细胞功能受损之间的直接和原因之间的联系。虽然T2D患者通常维持小梁骨密度，但在T2D患者中观察到皮层孔隙率增加，这表明OC活动和骨丢失增加。总体而言，T2D患者表现出增加的成骨细胞凋亡，成骨细胞分化减少和OC介导的骨吸收增强。糖尿病的动物模型都显示增强的破骨细胞形成和骨吸收。高葡萄糖浓度在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞发生。因此，糖尿病动物模型中增强的OC活性可能不是高血糖的直接后果。我们报道了来自骨髓器官水平的糖尿病小鼠的重大代谢组学改变。我们发现琥珀酸盐是三羧酸（TCA）循环中的中间体代谢物，在糖尿病小鼠的骨髓中异常累积，这反映了以前关于增殖性糖尿病视网膜病变患者琥珀酸增加的报道。琥珀酸盐通过琥珀酰CoA连接酶在TCA循环中由琥珀酰辅酶A产生。除了其作为TCA循环中的代谢物的传统功能之外，琥珀酸还通过激活琥珀酸受体1（SUCNR1，一种G蛋白偶联受体）具有类激素样功能。 SUCNR1在小鼠肾脏，肝脏，脾脏和小肠中高度表达。高血糖导致链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠视网膜神经节细胞中琥珀酸积累和SUCNR1活化。琥珀酸激活的SUCNR1以缺氧诱导因子-1α（HIF-1a）的独立方式诱导促炎细胞因子的表达。具体来说，SUCNR1的琥珀酸刺激能够使树突状细胞介导的T细胞活化，其能够诱导破骨细胞发生。因此，我们假设升高的琥珀酸可以通过SUCNR1激活增强破骨细胞发生和骨丢失。
在本研究中，分别使用 friend virus B (FVB)野生型（WT）和MCK-KR-hIGF-IR（MKR）转基因小鼠作为正常和高血糖模型。 由于干扰肌肉中葡萄糖摄取的人IGFI受体的显性阴性突变体的组织特异性表达， 使用体内和体外模型，我们的研究揭示了来自T2D小鼠的骨髓基质细胞（BMSCs）中代谢物变化的变化，并通过SUCNR1表达基质细胞衍生的琥珀酸酯的功能，并刺激NF-kB信号传导以增强破骨细胞发生。
1.高血糖症状异常琥珀酸积累
2.琥珀酸刺激破骨细胞发生和骨吸收
3.靶向琥珀酸信号阻碍破骨细胞发生
4.琥珀酸通过NF-κB信号调节破骨细胞发生
1.高血糖症状异常琥珀酸积累
最近，我们报道了糖尿病小鼠骨髓中改变的代谢组学和低效呼吸活性，通过器官水平的TCA循环中许多代谢物的不平衡来证明。为了剖析高血糖对细胞水平上骨代谢的具体影响，我们采用相同的代谢组学方法，利用液相色谱 - 质谱（来自正常（WT）和高血糖（MKR）雄性小鼠的BMSC样品中的代谢物谱LC-MS）代谢组学（图1a，b）。
（a）来自WT和MKR小鼠培养的BMSCs的345种代谢物的聚类散点图。 每个圆圈代表四个生物样品中的一个的三个技术重复之一。 聚类使用SIMCA中的PLS-DA模型和单位方差缩放（Umetrics，Sweden）。R2Y¼0.997。Q2¼0.971。 椭圆表示95％置信区间。 （b）在本研究中检测到的仅代表TCA循环代谢产物（KEGG通路00020）的代谢物对聚类的贡献的散点图显示出来。 每个绿色圆圈代表一种代谢物; 每个蓝色圆圈表示每个样品组的参考点。 该图是在SIMCA中生成的，并在Adobe Illustrator中格式化。
根据隔夜禁食后的葡萄糖耐量试验，雄性MKR小鼠在12周龄时变得严重的糖尿病（补充图1a）。我们从正模式提取了14,062个质量特征（每个由一对保留时间和精确质量定义），并且从负模式提取了5,959个质量特征。原始数据已存入代谢组学数据库和协调中心。与WT BMSCs相比，MKR BMSCs中142种代谢物明显改变了41.5倍; 126个被上调，16个被下调（补充表1）。由于琥珀酸是TCA循环中第一个代谢产物，由于糖尿病而在骨髓间充质干细胞中表现出异常积累，因此它可能是对高血糖反应的关键代谢因子。与WT小鼠几乎检测不到的血清琥珀酸水平相反，MKR小鼠的血清琥珀酸水平显着升高20倍以上（图1c）。
当小鼠变成糖尿病时，6-8周龄的MKR小鼠的琥珀酸水平开始上升，当MKR小鼠达到12周龄时，琥珀酸水平变得显着（补充图1b，c）。
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