细胞色素P450：一种非常重要的药物代谢酶

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

药物相互作用(drug-druginteraction，DDI)是指2种或2种以上的药物所产生的物理或者化学变化，以及由于这些变化所造成的药效改变。了解药物相互作用，可为患者提供更好的药学服务及促进合理用药，最大化地避免不良反应的发生。药物的相互作用可发生于药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等过程，其中以代谢性相互作用为主，约占40%。代谢性相互作用主要与参与药物代谢的酶有关，其中以细胞色素P450(CYP450)为主，临床上90%以上的DDI都是由CYP450酶的活性改变引起的。

一、CYP450酶简述

CYP450，也称混合功能氧化酶和单加氧酶，在外源性物质和内源性物质的代谢中起着极其重要的作用。CPY450主要存在于肝脏微粒体中，同时也少量分布于小肠、肺、肾、脑中。由于它在还原状态下可与CO结合，且结合后在波长为450 nm处有一最大吸收峰，故名之。

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CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象，涉及药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CPY3家族中的7种重要的亚型，其中，在CYP1家族中存在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1 3种亚型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族，包括CYP2A，CYP2B，CYP2C，CYP2D，CYP2E亚家族，其中CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 是其中主要的亚型，而对于CYP2A，CYP2B研究较少。CYP3包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5及CYP3A7共4种基因亚型，约占肝内CYP450总量的28.8%，是参与口服药物首过效应的重要酶系，目前研究主要集

中在CYP3A1，CYP3A4亚型。

7种重要的CYP450亚型常用代表药物

　　CYP450亚型　　代表药物
　　CYP1A2 　　咖啡因、氯氮平、普萘洛尔、茶碱、R-华法林
　　CYP2A6 　　他莫昔芬、利托那韦
　　CYP2C9 　　双氯芬酸、萘普生、甲基磺丁腺、S-华法林、胺碘酮、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西洛他唑
　　CYP2C19 　　奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、瑞舒伐他汀、伏立康唑、华法林、氯吡格雷
　　CYP2D6 　　氯丙嗪、氟哌啶醇、氟伏沙明、美托洛尔、卡维地洛、右美沙芬、昂丹司琼、氯雷他定
　　CYP2E1 　　对乙酰氨基酚、乙醇、三氟溴氯乙烷
　　CYP3A4 　　红霉素、伊曲康唑、氟康唑、芬太尼、可待因、氟哌啶醇、卡马西平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫、泼尼松龙、环孢素、他克莫司、格列本脲、

二、代谢性相互作用

外源物是在人们生活环境中存在的(包括食品、药品等)通过与机体接触，进入生物体内的物质。在关于外源物代谢相互作用的研究中，由于药品和食品在人们生活中的重要作用，使药物相互作用的研究和食品-药物相互作用的研究占主要地位。

药物对CYP450酶的影响：药物主要是作为CYP450的底物、抑制剂或诱导剂。（1）酶诱导剂可使药酶活性增强，使其本身或其他药物代谢加快，导致药物疗效降低，达不到治疗效果，占代谢性相互作用的23%。（2）酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，血药浓度升高，占代谢性相互作用的70%。药物对CYP450的抑制作用分为3类: 竞争性抑制、非竞争性抑制和自杀性抑制。在已有的研究中，CYP1、CYP2和CYP3家族参与了95%的外源物代谢活动。酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，占代谢性相互作用的70%。因此，临床最关注酶抑制剂引起的相互作用。

　　细胞色素P450酶　　底物　　诱导剂　　抑制剂
　　CYP1A2 　　咖啡因、茶碱、普萘洛尔、利多卡因、普罗帕酮、维拉帕米、R-华法林、阿米替林、对乙酰氨基酚、他莫昔芬、丙咪嗪、氯丙嗪　　奥美拉唑、利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平　　氟伏沙明、依诺沙星、环丙沙星、罗红霉素、西咪替丁
　　CYP2C9 　　甲苯磺丁脲、格列本脲、那格列奈　　乙醇、利福平、苯巴比妥、卡马西平　　异烟肼、胺碘酮、氯霉素、保泰松、氟康唑、
　　CYP2D6 　　美托洛尔、右美沙芬、普蔡洛尔、利多卡因、丙咪嗪、奋乃静、可待因、曲马多、美沙酮、氯雷他定、他莫昔芬、紫杉醇　　奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、苯海拉明、特比奈芬、西咪替丁、利托那韦、右丙氧芬、塞来昔布
　　CYP3A4 　　红霉素、伊曲康唑、酮康唑、氯氮平、齐夫多定、环孢素、长春新碱、右美沙芬、硝苯地平、芬太尼、咪达唑仑、地西泮、利多卡因、奎尼丁、辛伐他汀、氯雷他定、地塞米松、多潘立酮、扑热息痛　　苯巴比妥、乙琥胺、利福平、利福喷汀、卡马西平　　克拉霉素、酮康唑、红霉素、伊曲康唑、氟西汀、地尔硫卓、环孢素、甲硝唑、西咪替丁

经CYP1A2代谢的常用药物及其诱导剂和抑制剂