新型PROTAC增强其细胞内积累和蛋白敲低

作者：杨超月

癌症疗法有时涉及介导参与癌症形成和扩散的特定细胞内蛋白质分解的药物。靶向蛋白水解的嵌合体或PROTAC是一种有前途的蛋白质降解分子，但其有效性受到其在细胞内积累的有限能力的挑战。

在《自然通讯》杂志上发表的这项研究中，贝勒医学院的研究人员领导的一个团队开发了一种改良型的PROTAC，它不仅增强了细胞内的积累和功能，而且还增强了其作为靶蛋白的抑制剂的功能。这一令人振奋的发现促成了美国国家癌症研究所(NCI)最近获得资助的研究基金的最高百分位。研究人员希望他们的工作能够在将来为临床应用开发最佳的PROTAC。

药理学和化学副教授王望博士说：“ PROTAC是由两部分组成的分子：一个与靶蛋白结合，另一个与泛素连接酶结合。这两个部分通过化学接头连接。”生物学和贝勒大学分子与细胞生物学。

一旦PROTAC结合其靶蛋白和泛素连接酶，该连接酶会将泛素基团连接至靶蛋白的表面，从而将其标记为可被细胞内的蛋白酶体降解。

Wang和他的同事对提高PROTAC降解细胞内靶蛋白的能力感兴趣。利用他们在有机化学和化学生物学领域的多年专业知识，他们尝试了不同的化学粘合剂，以确定它们如何影响PROTAC的功效。他们偶然发现了一种特定类型的化学物质可以增强PROTAC的细胞内积累。

制作改进的PROTAC

研究人员与著名的PROTAC靶标(布鲁顿酪氨酸激酶(BTK))一起工作。他们使用不同类型的粘合剂(可逆非共价，可逆共价和不可逆共价)来构建针对BTK的PROTAC。

“当我们比较不同构建体降解BTK的能力时，我们兴奋地发现基于氰基-丙烯酰胺的可逆共价化学结合剂显着增强了PROTAC的细胞内积累和靶标结合，远胜于其他。”第一作者，王实验室的博士后研究员郭文浩博士。

贝勒大学药理学和化学生物学副教授齐小力说：“此外，我们开发了RC-1，这是一种可逆的共价BTK PROTAC，既可作为BTK抑制剂又可作为降解剂。” “这代表了PROTAC的一种新颖的作用机制。我们的工作表明，这种改善PROTAC的策略可以应用于靶向其他分子的可能性。”